CDKL5综合征及其治疗进展.pdf

:./.综述 综合征及其治疗进展孙笑宇韩悦鲍民郝爽【摘要】综合征()是一种多发于女性的早发性癫痫综合症其临床表现主要包括严重的癫痫以及认知、运动、视觉和自主神经功能障碍等 已有的研究表明 的致病基因是位于 染色体上的细胞周期依赖性蛋白激酶样蛋白()基因 在过去临床诊疗中 与雷特综合征和 连锁婴儿痉挛征的表型存在重叠而且目前在临床上还没有有效的治疗方法 近年来 越来越受到人们的重视对应的治疗方法也不断更新主要包括蛋白质和基因疗法、生酮饮食及脑深部电刺激因此本文将针对 及其病理机制和临床治疗研究进展进行综述【关键词】综合征 雷特综合征 生酮饮食 迷走神经电刺激 脑深部电刺激【中图分类号】.【文献标志码】【文章编号】().:().().:基金项目:国家自然科学基金资助项目()兴辽英才计划项目()中央高校基本科研项目()作者单位:沈阳东北大学生命科学与健康学院(孙笑宇韩悦郝爽)中国医科大学附属盛京医院神经外科(鲍民)通信作者:鲍民郝爽 综合征()是由 基因突变所引起的一种神经系统发育障碍类疾病患者主要表现出早发性癫痫以及神经系统发育迟缓导致的认知、运动、语言和视觉功能障碍等 在新生儿中的发病率为约 且患儿多为女性 与雷特综合征的表型和病理特征多有重叠例如患者同样表现出智力低下、早期癫痫发作、大脑变小、神经元的树突分支减少、磷酸化水平改变等因此 在最初被称为“雷特综合征的早发性变体”但是随着临床检测水平的进步和研究的深入人们逐渐发现了这种疾病与雷特综合征的不同之处 最初临床研究人员在被诊断为雷特综合征且存在早发性严重癫痫但 基因突变为阴性的女性患者中发现了 基因的突变或缺失 另外许多 患者表现出典型的癫痫症状且没有明显的退化期并且一部分患者的脑电图显示节律高度失常 因此科研人员开始将 作为独立的一类疾病进行研究 由于 基因位于 染色体且女性 染色体存在随机失活因此女性患者的表型涵盖了从较轻到较重的形式而男性一旦患病就以严重形式存在 病理机制研究现状 是由 基因突变或缺失引起的 基因为 染色体显性遗传 定位于染色体 大小约 拥有 个外显子编码包含 个氨基酸的蛋白质(图)基因所编码的蛋白激酶样蛋白 可以与多种底 物 相 互 作 用 包 括 甲 基 转 移 酶 ()、甲基 结合蛋白()、突触后致密蛋白()、小 蛋白、轴突生长诱导因子 配体()、突触细胞黏附因子等(图)可以同时对核内和胞质内的底物进行调节这些底物对神经系统发育至关重要临床神经外科杂志 年第 卷第 期:催化结构域:末端结构域:结合位点/:/激酶结合位点:基序、:核定位信号:核输出信号图 基因结构示意图图 蛋白的下游底物及其功能 另外已有研究直接证明了 在神经发育中的重要作用 在出生后 的小鼠齿状回中 的缺失显著降低了颗粒细胞的密度同时使新生颗粒细胞的树突发生萎缩在 月龄的小鼠中通过 与、等不同类型细胞的标记物共定位发现 的缺失特异性地抑制了神经元发生并使成熟神经元的树突棘密度以及 的表达显著降低在 基因敲除的大鼠中神经元的迁移及树突分支的形成严重受损 这些研究都直接说明了 在神经发生中起着关键性的作用虽然 在神经发生中的关键作用已经被证实但 影响神经系统发育的机制仍不明确科研人员给出了几种可能的解释 等发现 基因敲除小鼠的躯体感觉皮层中的核糖体蛋白()在/位处磷酸化的水平显著降低 是核糖体的调节亚基能够对多种重要蛋白质的翻译过程进行调控 因此 可能是在翻译水平上影响神经系统的发育 等发现在 基因敲除的小鼠中糖原合成酶激酶()的活性显 著增加 是许多神经元功能的重要抑制因子包括轴突生长、突触形成、神经发生和新生神经元的存活等 另外 也是 的下游作用底物 基因缺失小鼠中 信号通路也存在明显异常 以上这些结果表明 可能是通过信号传导对神经系统发育进行调节(图)等从神经网络的角度给出了解释 他们发现 基因敲除小鼠齿状回的兴奋性/抑制性输入失衡更偏向抑制性输入向齿状回注射 能拮抗剂可以恢复这种失衡因此 可能是通过调节神经环路的兴奋性/抑制性平衡来发挥作用的综上所述科学家们对 在神经系统中的重要性已经给出了诸多解释但还需要进一步探究明确其作用机制 临床治疗研究进展目前 的相关治疗一直都集中于对症治疗特别是对癫痫发作但不同的抗癫痫药物在临床试验中均未取得良好的效果甚至有些患者出现了明显的恶化 因此针对 临床治疗的研究迫在眉睫在开始临床试验之前需要使用动物模型对治疗方法的有效性和安全性进行检验 目前常用的 基因敲除小鼠分别针对不同位点进行突变 这些模型小鼠均可有效模拟 患者在神经发育、运动以及认知障碍 与野生型小鼠相比 基因敲除小鼠表现求偶行为减少和刻板行为增多等自闭症表型在旷场实验中表现出运动活动的增加在旋转轴实验中表现出运动协调能力的受损在认知障碍方面多个研究证明了 基因缺失小鼠在 迷宫、水迷宫、被动回避、恐惧记忆等多个海马依赖性的学习记忆任务中表现不佳 但是在临床上 患者还会表现出早发性顽固性癫痫而在动物模型中没有发现明显自发性癫痫的行为和脑电图()特征 这需要研究人员继续探究 的致病机制进而研发更接近临床表型的 模型小鼠 见表 表 常见的 模型小鼠小鼠模型造模方式行为学特征学习记忆自发性癫痫焦虑水平自主运动参考文献敲除外显子、号位点无义突变 兴奋性神经元特异性敲除 抑制性神经元特异性敲除 注:下降:上升:无变化 目前在 小鼠模型上的治疗研究已经取得了较大的进展一些有效的治疗手段主要包括蛋白质补偿疗法、基因疗法以及非靶向疗法蛋白质补偿疗法及基因疗法:()定期注射 蛋白 .()通过病毒载体将外源性的 基因导入体内使其表达 蛋白()在女性患者体内两条 染色体中的一条会随机失活可以对失活的染色体进行激活使其表达 蛋白()基因的无义突变会导致基因序列上提前出现终止密码子从而无法合成有功能的蛋白质 针对这种无义突变科学家们研制出了一种药物这种药物可以使细胞强制忽略终止密码子从而正常合成有功能性的蛋白()通过基因编辑技术对 基因的突变位点进行修正或将缺失的 基因插入 序列其他有效的非靶向疗法与蛋白补偿疗法和基因疗法相比一些无需外源基因导入的非靶向疗法具有更高的安全性和广泛性以及更少的伦理问题更易于向临床进行转化主要包括:生酮饮食、迷走神经电刺激、脑深部电刺激等生酮饮食()通常是指碳水化合物含量较低、蛋白质含量适中、脂肪含量高的饮食 一项来自澳大利亚的临床研究报告提出 可以有效缓解 患者的癫痫发作 在这项研究中 例患者被分为两组在 组有(例)的患者癫痫发作得到积极改善 在这 例中有 的患者癫痫发作频率得到改善 的患者癫痫发作时长得到改善 研究同时发现有.(例)的患者行为得到改善包括注意力、眼神交流和微笑的改善等 因此 已被认为是可以改善 早发性癫痫的疗法不仅可以有效控制发作还可改善患者的认知和行为但更多的细节仍有待进一步的研究迷走神经电刺激()最早在 世纪末作为一种癫痫疗法被提出其抗癫痫作用可能与其减慢心率和血流量的功能有关 除抗癫痫外 还可以改善心理社会功能例如情绪和警觉性 在一项针对 癫痫患者的临床研究中 例使用 的患者中(例)的患者癫痫发作有所改善包括 的患者癫痫发作时间得到了改善的患者改善了癫痫发作频率 的患者癫痫发作强度明显下降另外还有 (例)患者警觉性提高(例)的患者情绪得到了改善 但与此同时有(例)的患者出现术后不良反应其中 例的行为、饮食和睡眠质量下降 在一些顽固性癫痫的治疗过程中 也展示出有效的抗癫痫作用 有研究报告一女性患儿在 月龄时患上癫痫并伴有严重的发育迟缓 岁时肌肉注射促肾上腺皮质激素()无效 注射促甲状腺 激 素 释 放 激 素()后效果良好每天约 次癫痫发作 中高压慢波减少但在发育方面几乎无改善作用岁时该患者再次接受 和 注射以及 个月的均无效 岁时植入 刺激器一年后该患者的癫痫发作频率明显下降、中异常电活动显著减少两年后警觉性和活动性都有所改善且未出现相关并发症 目前 已经成为临床上针对 等癫痫性疾病的治疗手段之一但仍存在术后不良反应、患者治疗效果差异性大等问题其次针对 患者的认知障碍也有一些研究工作给出了可行的思路最近的研究也显示出其用于改善认知功能的可能 年 等首次提出海马穹窿脑深部电刺激()可以缓解雷特综合征模型小鼠的认知功能障碍 年他们再次发现穹窿 显著改善了 /小鼠海马依赖性的记忆缺陷恢复了突触可塑性并解除了前馈抑制但其作用机制仍需进一步的研究 是近年来逐渐兴起的物理疗法与基因疗法相比具有更高的安全性和广泛性 在临床上 已被证实能够改善许多运动功能障碍类疾病的运动症状例如丘脑底核 已经广泛用于对于帕金森病的治疗 因此针对 的 治疗有更好的临床基础更易于向临床进行转化 总结与展望 基因对神经系统发育具有十分重要的意义其缺失会导致严重的早期癫痫发作、发育迟缓、智力障碍和运动缺陷在细胞水平上会导致突触发育缓慢及树突分支减少这可能与其蛋白激酶活性有关但其作用机制仍需进一步探究对于 最显著的两个临床特征早发性癫痫和认知障碍的治疗与一次调节一个分子或通路相比、与 更易于向临床转化可能为这些难以治愈的疾病提供了一条更有希望的途径但是仍需进一步确认其作用效果并探究其作用机制以期待在临床上的应用利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突参考 文 献 .():.():.():.:.():.():.():.():.(下转第 页)临床神经外科杂志 年第 卷第 期 ./.():.():.():.:.():.():.()()().():.():./.():.:.():.():.():.():.():.:.():.(收稿 修回)(上接第 页).():.().():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.(收稿 修回)临床神经外科杂志 年第 卷第 期