ARL4C的生物功能及其与肿瘤的相关性.pdf

？泌尿外科杂志（电子 版）年期述的生物功能及其与 肿瘤的相关性张培志崔 子连，康维亭，韩荣雨，夏庆华（山东 大学，山东省立医院泌尿外科，山东济 南；山东第一医科大 学附属 省立医院（山东省立医 院）泌尿外科，山东济南 ）摘要：癌症是目前威胁人类健康的最常见的疾病之一。越来越多的证据表明，癌症是一种人类基因组疾病。因此，探究导致癌症的相关基因及其发病机制成为目前癌症治疗研究的热点。核糖基化因子：（八？，）属于三憐酸鸟苷（，）结 合蛋白家族，在 年由等首次从人膀胱上皮细胞中检测到该分子的全长编码序列。本文概述了分子结构及生物学功能，同时总结了其在肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、原发性人胶质母细胞瘤、卵巢癌、肾癌等肿瘤中的研究进展。希望通过本文的概述，能够为研究与癌症的发生、发展的相关性及相关信号通路提供思路，进而为肿瘤的治疗提供新的靶点以及预后标记物。关键词：；分子生物学；肿瘤；靶向治疗中图分类 号：文献标识码：文章编号：（）：，；，：，：，（）（）（），：；癌症是目前威胁人类健康的最常见的疾病之一，也是全球范围内导致人类死亡的第二大原因，据统计，癌症每年造成超过 万人死亡，并且在未基 金 项目：国家自然科学基金（，）；山东省自然科学基金（）通信作者：夏庆华，：来几十年中，癌症的发病率预计将增加以上。越来愈多的证据表明，癌症 是一种人类基因组疾病，因此，探究导致癌症的相关基因及其发病机制，并以此为靶点进行基因治疗成为目前癌症治疗研究的热点。核糖基化因子（）样蛋白（，泌尿外科杂志（电子版）年期？）作为三憐酸鸟苷（，）结合蛋白家族的成员，在 年由等人首次从人膀胱上皮细胞中检测出其的全长编码序列。其在细胞物质代谢及分子生物学功 能方面的作用已经被部分证实，并且，作为一种肿 瘤相关基因，与肺癌、结直肠癌、胃癌、睾丸癌、黑色素 瘤、原发性人胶质母细胞瘤、卵巢癌和肾癌等肿瘤的相关性已经被证实。然而，对于其他肿瘤的发生、发展的作用还不甚了解。因此现就本身分子特点及与肿瘤的相关性予以综述，以期为研究与肿瘤的相关性及其潜在的作用机制提供思路，进而为肿瘤的基因治疗提供新的靶点以及预后标记物。及其家族基因的研究进展所属家族及其分布结合蛋白（蛋白）的超家族包 含了多 种蛋白，根据其蛋白序列，分子结构和生物学功能，蛋白超家族又被分为五个不同 的家族，包 括、和。其中，家族又可以进一步细分为 多个亚组，包括、和。家族的不同蛋白的序列之间具有高度相 似性。这种蛋白结构的高度相似性也往往决定了该家族蛋白之间相似的生物学功 能，包括具有相同的核定位信号以及异常 高的鸟 嘌呤核苷酸交换率。对于家族蛋白在细胞内分布的研究发现多数蛋白主要位于细胞 膜上。其中，则为家族中的一类蛋白，而则 为蛋白中的一员。相关研究发现，缺少端的主要分布在细胞膜上，而当分子具有富含氨基酸残基的端时则往往分布于细胞核中。这也许在一定程度上反映出分子中端具有诱导该分子定位到 细胞核的作用。此外，在不同组织中，的表达水平也不尽相同。研究发现，在表达水平上，在 大脑中表达量较高，然而在脾脏、胸腺、食道、胃、肠和子宫中检测的的水平则较低。这证明具有明显的组织分布差异性。的分子结构及作用模式 结合蛋白（蛋白）的超家族蛋白具有与和 结合的位点，蛋白的激活失活取决于蛋白与或 结合，从而实现其活性的改变。在对家族的研究中提示，在生命体内存在大量的调节因子，这些调节因子往往调控着蛋白与 或的结合转化。其中，鸟嘌呤核苷酸交换因子（）可以促进与蛋白结合并取代，从而导致家族蛋白的活化，相反，活化蛋白（）则可以健水解，从而导致功能麵制 前期对于的研究发现，磷酸肌醇可能作为潜在的分子调节某些和的活性，这些磷酸肌醇包括磷脂酰肌醇，三磷酸（）和磷脂酰肌醇，二磷酸（）和磷脂酸（），这可能为生物学功能的调控机制研究提供了潜在的思路？。然而，是否存在调控与或 结合的特定调控分子仍需进一步研究证实。家族蛋白中不同蛋白之间存在分子结构共性。研究发现，家族蛋白在端包含双亲性螺旋结构和特异性的脂质修饰。在分子的中间段，家族蛋白均具有两个开关区域，开关区域之间还存在长度不等的开关间区。几乎所有家族蛋白都具有这种独特的氨基酸结构。当家族蛋白与结合时，开关间区保持收缩的状态，而末端双亲性螺旋堆积到开关间区，从而保持蛋白的沉默。的结合导致蛋白发生构象改变，开关间区的末端双亲性螺旋被释放，进而促进了末 端与细胞膜之间发生相互作用。然而，不同家族蛋白之间存在分子结构差异性，这种分子结构的差异 性也决定了各分子在细胞中的 的生物学作用的差别。其中，家族蛋白的膜定位和生物活性均需要其端脂质修饰和双亲性螺旋基序的参与。对于蛋白而言，其具有区别于其他家族蛋白分子的独特的特征，因为它们显示末端多聚簇，包含几个赖氨酸和精氨酸残基。此类末端决定着这类蛋白的核定位功能。同时，末端包含多个氨基酸残基的多聚簇对于蛋白的膜定位也很重要，其中磷脂酰肌醇，双磷酸和磷脂酰肌醇，三磷酸可能在蛋白的膜定位功能的调节中具有较大的作用位于分子开关间区域比其 他家族蛋白的更 长。这意味着的较长的开关间区域可能无法在结合状态下形成可回缩构象，因此，不同于其他家族蛋白，只有在开关区域移动的情况下才会产生分子结构的改变，并且这种结构改变取决于与和 以及其他小蛋白（如）的结合分子生物学的研究表达受到胆固醇的诱导 并调节细胞内胆固醇的运输的表达往往受到肝脏受体类维生素受体（，）激动 剂或人类巨嗤细？泌尿外科杂志（电子 版）年期胞中的胆固醇含量的调控。一项研究确定是巨噬细胞中的直接靶基因，这表明在脂质代谢和炎症基因表达程序中具有重要功能。作为核转录因子受体，肝受体（）是调节脂肪酸合成和胆固醇转运的关键分子。在肾透明细胞癌中，激动剂下调了低 密度脂蛋白受体的表达，并上调了腺苷三憐酸结合盒转运体八（八丁卩，）的表达，这导致细胞内胆固醇降低，并且 促进了肾透明细胞癌的凋亡，而对正常肾小 管上皮细胞无杀伤作用。在细胞中，可以提高细胞中胆固醇的外排率。此外，先前的研究表明激动 剂，胆固醇或高浓 度 蔗糖均可诱导的表达与微管蛋白相互作用并调节细胞内囊泡运输微管蛋白对于细胞内囊泡的运输是必不可少的。可以独立于或结合状态而结合微管蛋白，并与微管蛋白相互作用。并且发挥其功 能必须依赖于完整的微管系统且微管必须处于聚合状态。转铁蛋白从早期内体到再循环内体的细胞内囊泡运输依赖于微管蛋白，能与微管蛋白结合并相互作用，进而显著促进了运铁蛋白从早 期内体向再循环内体的转运，而对转铁蛋白进一步的内吞作用并没有影响 。基因的表达促进上皮管状结构的形成 和的同时刺激导致肠上皮细胞在周围基质中形成胞质延伸。然后细胞向外迁移并增殖，在体外形成多层管结构。和信号转导诱导的激活，进而抑 制，导致肌动球蛋白重排，从而诱导 细胞形态变 化并促进细胞迁移。并且，表明只有与 结合才能诱导上皮小管形成。除细胞形态变化外，细胞增殖同样也是上皮管状结构形成的必备因素。在和的刺激下，在肠上皮细胞管状结构中表达增加，并可以诱导关联蛋白（，）和带有结合基序的转录共激活因子（，）向细胞核聚集。和是信号通路中两个相关的转录共激活因子，可促进细胞增殖。细胞微环境的机械性 质影响了和的核定位？。此外，表达诱导培养基中细胞形态的改变。这种细胞形态变化同时也进一步促进了和向细胞核的聚集。这些研究结果均提示了从形态改变和细胞增殖两个方面均诱导了上皮管状结构的形成。机制方面，和信号分别参与 和的下游。和通过诱导卩，和形成复合物，该复合物导致组蛋白乙酰基转移酶和环状响应元件结合蛋白结合蛋白（）的募集，以増强组蛋白乙酰化并激活转录。与不同肿瘤发生发展相关性研究与肺癌及结肠癌的相关性在大多数的结直肠癌和肺癌病例中过表达。但对于表达通过何种机制对癌症 起到促癌作用尚未完全清楚。相关研究 发现，表达是由和的协同信号传导诱导的活性可能受其表达水平调节，而不是由调节剂诱导的和结合状态之间 的转换。实验证明，表达与大肠癌或肺癌的级和级无关，表明其参与了大肠癌和肺癌的起始而不是进展。此外，在结直肠和肺部肿瘤病变部位可以检测到，而在非肿瘤区域则表达相对较少，这也提示了可能作为某些癌症的特异 性标记物来区分肿瘤组织与非肿瘤组织生物学功能实验表明，在结直肠癌细胞和肺癌细胞中均 能促进肿瘤的增殖和浸润性生长，从而有助于肿瘤的形成。机制方面，的表达与的激活，的抑制以及的核定位有关。另一项研究发现，通路是肺癌细胞中表达的重要调控途径，并确定化疗药物轻基喜树碱（，）是一种很有前途的肺腺癌治疗药物，通过靶向的表达发挥作用。这些结果表明，可能是高表达型结直肠癌和肺癌的新型治疗靶标。与卵巢 癌的相关性在西方社会，卵巢癌是导致女性癌症死亡的第四大诱因。由于在疾病发作的初期缺乏特定的症状和体征，大多数卵巢癌患者被诊断为 晚期。诊断时，约的患者在腹腔内有 广泛的转移。卵巢癌患者的年生存率不到。即使肿瘤对初始治疗敏感并且患者已从原发恶性肿瘤中清除，大 多数患者会死于疾病复发或转移。通过分析及荧光 原位杂交实验发现的染 色体定位为，通过克 隆形成实验及 实验发现，无论敲低或者过表达卵巢癌细胞中的，细胞的增殖能力与对照组相比均泌尿外科杂志（电子版）年期？未有明显变 化，然而 通过迁移 实验 发现在体外具有抑制卵巢癌细胞迁移的作用。应用临床标本数据分析与临床结局的相关性发现，表达与疾病分期、肿瘤等级、组织学类型或残余肿瘤大小以及疾病无进展生存期之间未 发现显著关联，然而具有残留肿瘤或 治疗反应较差的患者的表达低于无残留肿瘤或具有良好治疗反应的患者，并且表达也与 总生存时间呈正相关。高或中等表达水平的患者的总生存期比低 表达水平的患者 更长。这些发现表明，可能在卵巢癌进展中起作用，并且可能是卵巢癌预后的候选标记。子宫内膜异位症卵巢癌和透明细胞卵巢癌都被归类为子宫内膜异位症相关卵巢 癌（，）。研究发现，的高表达不利于的预后，证明是预后不良的生物标志物和新的治疗靶点。与原发性人类胶质母细胞瘤的相关性原发性人类胶质母细胞瘤（，）是最常见和恶性的星形胶质细胞性神经胶质瘤，约占所有预后不良的脑肿瘤的。第号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（，）是原发性人类的肿瘤抑制因子，相关统计发现突变缺陷的脑肿瘤约占人类原发性中的。携带突变缺失的与侵袭性和耐药性增加相关。在缺乏的人细胞和组织中高表达。研究发现，可通过的磷酸化来调节，途径介导的泛素化抑制，稳定的蛋白丢失。似乎是的下游分子，可调节缺陷型细胞中丝状伪足的形成及其侵袭性，对患者标本的分析证实了和表达之间呈负相关。肿瘤中表达升高但缺乏与患者的无病生存期和总体生存期较差有关。综上所述，对于缺陷型的进展至关重要，并且可作为一种新的预后生物标志物和潜在的治疗候选物。与胃肿瘤的相关性胃癌是全球第五大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。缺乏具有更高敏感性和特异性的新型有前途的生物标志物是导致胃癌预后较差的重要原因之一。等 研究证实作为腹膜播散相关基因与胃癌的预后不良相关，其在胃癌细胞中可能是通过激活和运动性来促进侵袭能力。乂等研究证实了可增加了胃癌细胞中的表达，而的下 调抑 制了的下游因子的磷酸化。同时，和 卩的共同表达加重了胃癌患者的预后此外，和可能是的上游调控因子。进一步通过调节信号通路关键基因的蛋白影响细胞的细胞周期和凋亡。与胰腺癌的相关性胰腺导管腺癌（，）被认为是世界上最具侵袭性和致命性的癌症类型之一。局部侵袭和耐药性仍然是导致癌症预后不良的两个障碍。对胰腺 癌细胞的增殖和耐药作用。此外的高表达在胰腺星状细胞（，）激活中的作用。笔者发现，的高表达与细胞增殖、耐药性和激活相关。其中，调节影响结缔组织生长因子（，）旁分泌，进一步诱导的激活。激活的分泌的通过信号通路増强癌细胞干细胞的特性，进一步増加细胞的耐药性。此外通过将及其下游效应物招募并定位到侵入性伪足，从而导致细胞外基质的降解，上述过程在促进胰腺 癌细胞转移过程中起到重要作用。皮下注射抗的反义寡核苷酸可抑 制胰腺癌的转移，这似 乎为对抗胰腺癌的发展提供了新的思路。通过调节！浪？影响八尺（：的表达，促进？八（：的进展。