阿尔茨海默病的诊治进展.pdf

.984阿尔茨海默病的诊治进展Modern Practical Medicine,August 2023,Vol.35,No.8周燕，谢国民doi:10.3969/j.issn.1671-0800.2023.08.002【中图分类号】R749.1阿尔茨海默病(AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍伴日常生活能力下降为特征的一类中枢神经系统退行性疾病，是痴呆最常见的原因。中国6 0 岁及以上成年人痴呆患病率为6.0 4%，预计到2 0 50 年世界AD人数将达到13150 万人。AD发展过程是一个从临床前AD阶段到重度痴呆阶段的连续体，包括临床前AD、A D 源性轻度认知障碍和AD源性痴呆。临床前AD又称主观认知下降(SCD),是AD连续体的第一个临床表现。AD病理学特征包括进行性神经变性、大量-淀粉样蛋白(A)聚集形成的神经炎性斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结。外周血生物标志物中的A、T a u 蛋白是目前研究的重点。目前市面上获得美国食品和药物管理局（FDA)批准用于AD的对症治疗药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)和N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）拮抗剂两大类，只能适度有利于AD的症状阶段，无法有效延缓AD的进展。目前关于药物研究的重点是针对AD病理学发病机制，旨在开发延缓或停止AD病程的治疗手段。以抗A治疗为代表的疾病修饰疗法(DMT)是研究的热点。本文总结各类外周血生物标志物和治疗方案的研究进展，以便能更有效的识别早期AD以及针对病因行AD精准化治疗。1外周血生物标志物的研究进展1.1外周血A相关生物标志物A是淀粉样前体蛋白水解生成的一种长度不等的肽，其中A40和基金项目：浙江省医药卫生科技计划项目（2 0 2 1KY1034)；宁波市医学重点学科建设项目（2 0 2 2-F05）作者单位：3152 11宁波，宁波大学医学部（周燕）；宁波市医疗中心李惠利医院（谢国民）通信作者：谢国民，主任医师。宁波市医学会神经病学分会主任委员，浙江省医学会神经病学分会副主任委员，中国阿尔茨海默病协会神经认知分会委员。Email：d r x i e o 1 q q.c o m【文献标志码】C【文章编号】16 7 1-0 8 0 0(2 0 2 3)0 8-0 9 8 4-0 3A42是最受关注的两个变体。1.1.1血浆A40和A42许多研究表明在认知能力下降的过程中，血浆A42具有动态的非线性特征，即从认知未受损者(CU)到SCD显著增加，而在轻度认知障碍（MCI)和AD中下降。但也有研究显示其不能预测AD发展和识别AD的临床风险，或显示与AD病理学缺乏相关性，并与AD严重程度之间也存在相互矛盾或无相关性的争议结果。目前多项研究未能就其有效性达成一致，因此关于血浆A作为AD的评估指标仍然存在争议。1.1.2血浆A42/A40比值有研究显示基线时A42/A40较低与2 年内从MCI进展为AD痴呆的风险增加有关，这表明血浆A42/A40降低与痴呆风险增加有关。同时其在预测正常人向MCI或者AD转化时相较于A42或A40更具价值。尽管血浆A42/A40还不足以作为AD独立的诊断指标，但支持其用于AD临床试验的筛选，以选择更易罹患痴呆的个体，并且预测AD进展和严重程度。1.2外周血Tau相关生物标志物Tau主要存在于中枢神经系统的神经元中。磷酸化tau蛋白(P-tau）的3个不同位点分别为P-tau181、P-t a u 2 17、P-tau231。1.2.1血浆P-tau181多项研究显示血浆P-tau181在AD连续体中逐渐增加，且与认知能力下降相关，并指出其预测AD痴呆的纵向进展比A42/A40比值、神经丝轻链蛋白(NFL)和T-tau更准确5。同时发现与非AD转化为痴呆者相比，AD转化为痴呆者中其水平增高，这表明血浆P-taul81可以区分AD与非AD神经退行性疾病,例如额叶痴呆、血管性痴呆、帕金森病和多系统萎缩等。关于血浆P-taul81的研究结果认为其是AD转化为痴呆的特异性标志物可能用于区分AD与其他神经退行性疾病，并在整个临床连续体中用于筛查和预测AD进展。现代实用医学2 0 2 3年8 月第35卷第8 期1.2.2血浆 P-tau217研究发现血浆 P-tau217 在AD连续体中随时间呈纵向增加，且与认知功能恶化和脑萎缩的纵向变化相关,并且在区分其他神经退行性疾病时，其准确性也明显高于血浆P-taul81和NFL。多项结果一致显示P-tau217相较于P-tau181诊断性能更高，与AD病理学的相关性更早更强。因此,P-tau217最近被提议作为P-taul81更敏感的替代品，在监测疾病动态进展方面具有明显的优势，能够在临床实践中跟踪疾病进展。1.2.3血浆P-tau231研究发现血浆P-tau231不仅可以高精度区分AD和CU，而且还可以区分AD与非AD神经退行性疾病以及MCI,推测这很可能是血浆P-tau231 的主要临床应用。且其相较于P-tau181、P-t a u 2 17、胶质纤维酸性蛋白、NFL和A42/A40能反映更高的A病理能力。因此认为其可能作为具有优势的AD病理学分期生物标志物，在AD快速筛查测试中表现出色的临床用途。2药物治疗2.1对症治疗2.1.11ChEIs乙酰胆碱（ACh）是大脑区域的主要神经递质，胆碱能传递对记忆、学习、注意力和其他高级大脑功能至关重要。ChEIs作为一线药物用于治疗轻中度AD,其通过抑制胆碱酯酶(ChE)来增加突触间隙ACh含量，从而提高认知和神经细胞功能。多奈哌齐最常见的副作用是短暂的胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻及食欲下降等。卡巴拉汀很容易通过皮肤进入血液和血脑屏障，因此可通过透皮给药。卡巴拉汀透皮贴剂与药丸相比避免了胃肠道副作用使得其耐受性更好。加兰他敏能够增强ACh对烟碱能受体的作用从而促使突触前膜释放更多ACh。2.1.2NMDARNMDAR是一种由兴奋性神经递质谷氨酸控制的阳离子通道，在兴奋传递、突触整合、学习和记忆中具有重要作用。美金刚是一种非竞争性NMDAR拮抗剂，可以阻断NMDAR而不干扰正常的突触传递，具有安全且耐受性良好等特点，用于单独或与ChEIs联合治疗中度至重度AD。并且对中重度AD患者的妄想、激越等精神行为异常有一定治疗作用，尤其是针对出现明显精神行为症状的重度AD患者，推荐美金刚与ChEIs 联合使用。仅为Aducanumab的三分之一左右，这表明其安全985、2.2 针对病因治疗传统的AD对症治疗药物主要以改善认知症状为治疗目的，但是无法从根本上阻止AD认知功能的恶化。因此目前以抗A单克隆抗体为代表的AD的DMT,通过靶向AD病理学的病因治疗有望阻止AD的发生和发展。以Ad-ucanumab和Lecanemab为代表的抗A单克隆抗体是一种被动免疫疗法。其通过不同的代谢途径靶向A,增强血浆和中枢神经系统的A清除率,从而降低大脑中A水平和毒性。2.2.1 AducanumabAducanumab作为一种人免疫球蛋白1(IgG1)于2 0 2 1年6 月被FDA批准为第一个AD的抗A单克隆抗体用于治疗MCI或轻度AD患者。多项使用抗A单抗治疗的动物实验发现其能够明显抑制A毒性ol。但Aducanumab自获批以来仍然存在一定争议。在III期临床实验中，约35%的患者在治疗早期发生淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）相关脑水肿（ARIA-E)，18%22.7%出现ARIA相关微出血（ARIA-H）或头痛恶心等副作用。有研究指出尽管Aducanumab显著减少大脑中的A斑块，但是尚未证明它对AD相关临床症状有改善作用。目前Aducanumab仅被批准用于MCI和早期AD，但不适用于中度至重度AD，并且FDA建议对接受Aducanumab治疗的患者需要行磁共振成像动态监测。因此尽管Aducanumab是首个获批治疗AD的DMT单抗，仍需进行更多的临床试验以评估其治疗效果，特别是针对无症状和A阳性的个体叫。2.2.2Lecanemab Lecanemab作为小鼠单克隆抗体158 的人源化IgG1,是FDA批准的第二种治疗AD的抗A单克隆抗体。多项动物实验结果证明Lecanemab可以降低AD动物模型的致病性A，防止A沉积。I期和IIb期临床试验结果表明其能够完全去除大脑中的A斑块，且A斑块的减少与认知功能评分改善存在正相关。针对MCI和早期AD的III期临床试验结果显示，治疗组患者在18个月后的临床痴呆评分的下降程度减少了2 7%，这与Aducanumab相比是巨大提升。同时安全性评价中显示，治疗组中2 6.4%的患者出现输液相关反应，12.6%出现ARIA-E，且发生ARIA-E的比例986性也同样值得肯定。但是II期临床试验仅仅是18个月的治疗周期，仍然不足以代表AD的后续发展病程，还需要更长时间的试验来确定Lecanemab在早期AD中的疗效和安全性2 。因此还需针对全球大样本量和较长周期的人群实施进一步的研究以评估Lecanemab是否可以用作晚期AD患者潜在的DMT。3评价与展望目前由于灵敏且精确检测的进步,AD的血液生物标志物领域取得了快速进展，极大地提高了诊断的准确性。但对于AD的治疗仍以改善症状、维持残存的脑功能为主要原则，无法改变AD的预期寿命或整体进展。虽然目前多项研究结果显示治疗效果有限，但是针对AD的根本发病机制进行相关研究以确定干预目标仍然至关重要。目前医学界迫切需要开发有效的方法来早期诊断和成功治疗AD，从而能够更有效的识别早期AD以及针对病因行AD精准化治疗，提高老年人生活质量，减轻疾病带来的社会及家庭负担。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献1 2023 Alzheimers disease facts and figures.Alzheimers Dement,2023,19(4):1598-1695.2 MCALLISTER B B,LACOURSIERE S G,SUTHERLAND R J,et al.Intracerebral seeding ofamyloid-and tau pathology in mice:Factors underlying prion-like spreading and comparisons with-synuclein J.Neurosci Biobehav Rev,2020,112:1-27.3 GUO Y,SHEN X,WANG H,et al.The dynamics of plasma bio-markers across the Alzheimers continuum J.Alzheimers ResModern Practical Medicine,August 2023,Vol.35,No.8Ther,2023,15(1):31.4 JIAO B,LIU H,GUO L,et al.Performance of plasma amyloid,total tau,and neurofilament light chain in the identification of proba-ble Alzheimers disease in south China.Front Aging Neurosci,2021,13:749649.5 THUJSSEN E,LA JOIE R,WOLF A,et al.Diagnostic value ofplasma phosphorylated taul81 in Alzheimers disease and fronto-temporal lobar degeneration 1.Nat Med,2020,26(3):387-397.6 JANELIDZE S,MATTSSON N,PALMQVIST S,et al.Plasma P-tau181 in Alzheimers disease:Relationship to other biomarkers,differenti