α-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展.pdf

-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展*全水悦,鲍丽娓,申东方,曾鹏慧,张淑岩(哈尔滨医科大学附属第四医院,哈尔滨 1 5 0 0 0 1)摘要 帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D)是世界上第二常见的神经退行性疾病,发病率呈逐年上升趋势,其病理特征是-突触核蛋白(-s y n u c l e i n,-S y n)的异常聚集。内质网在维持蛋白质稳态中起重要作用,许多研究表明该细胞器参与了P D及其他神经退行性疾病的进展。病理情况下,包括-S y n在内的各种未折叠或异常折叠蛋白可能引起内质网应激(e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s,E R S),干扰细胞正常功能,然而-S y n诱发E R S的分子机制尚未完全明确。本文旨在概述P D进程与病理性-S y n和E R S的相关性,以及目前的治疗研究进展,为P D的诊断和治疗提供新思路。关键词 帕金森病;-突触核蛋白;内质网应激;未折叠蛋白反应中图分类号 R 3 3 8;R 7 4 2-S y n u c l e i n P r o m o t e s t h e P r o g r e s s i o n o f P a r k i n s o n s D i s e a s e b y I n d u c i n g E n d o p l a s m i c R e t i c u l u m S t r e s s*QUAN S h u i-Y u e,B AO L i-W e i,S HE N D o n g-F a n g,Z E NG P e n g-H u i,Z HANG S h u-Y a n(T h e F o u r t h H o s p i t a l o f H a r b i n M e d i c a l U n i v e r s i t y;H a r b i n 1 5 0 0 0 1,C h i n a)A b s t r a c t P a r k i n s o n s d i s e a s e(P D)i s t h e s e c o n d m o s t c o mm o n n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e w o r l d-w i d e,w i t h a n i n c r e a s i n g i n c i d e n c e o v e r t h e y e a r s.I t s p a t h o l o g y i s c h a r a c t e r i z e d b y t h e a b n o r m a l a g g r e g a t i o n o f -s y n u c l e i n(-S y n).T h e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m p l a y s a c r i t i c a l r o l e i n m a i n t a i n i n g p r o t e i n h o m e o s t a s i s,a n d n u m e r o u s s t u d i e s h a v e s h o w n i t s i n v o l v e m e n t i n t h e p r o g r e s s i o n o f P D a n d o t h e r n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s.U n d e r p a t h o l o g i c a l c o n d i t i o n s,v a r i o u s u n f o l d e d o r m i s-f o l d e d p r o t e i n s,i n c l u d i n g -S y n,m a y c a u s e e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s(E R S)a n d i n t e r f e r e w i t h n o r m a l c e l l u l a r f u n c t i o n.H o w e v e r,t h e m o l e c u l a r m e c h a n i s m o f E R S i n d u c e d b y -S y n h a s n o t b e e n f u l l y e l u c i d a t e d.T h e a r t i c l e a i m s t o s u mm a r i z e t h e c o r r e l a t i o n o f -S y n a n d E R S w i t h t h e p r o g r e s s i o n o f P D,a s w e l l a s t h e c u r r e n t p r o g r e s s i n t h e r a p e u t i c r e s e a r c h,t h u s p r o v i d i n g n e w i n s i g h t s f o r t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f P D.K e y w o r d s P a r k i n s o n s d i s e a s e;-s y n u c l e i n;e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s;u n f o l d e d p r o t e i n r e-s p o n s e引用格式:全水悦,鲍丽娓,申东方,曾鹏慧,张淑岩.-突触核蛋白通过诱发内质网应激促进帕金森病的进展.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8QUAN S h u i-Y u e,B AO L i-W e i,S HE N D o n g-F a n g,Z E N G P e n g-H u i,Z HAN G S h u-Y a n.-S y n u c l e i n P r o m o t e s t h e P r o g r e s s i o n o f P a r k i n s o n s D i s e a s e b y I n d u c i n g E n d o p l a s m i c R e t i c u l u m S t r e s s.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8.D O I 1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 4.1 1 2 3收稿日期:2 0 2 2-1 1-2 5;修回日期:2 0 2 3-0 3-2 1;接受日期:2 0 2 3-0 3-2 1*黑龙江省自然科学基金(YQ 2 0 2 0 H 0 2 0)资助课题 通信作者 z s y 1 9 6 5a l i y u n.c o m213生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s A u g u s t 2 5,2 0 2 3,5 4(4)3 1 23 1 8 帕金森病(P a r k i n s o n s d i s e a s e,P D)是一种由多因素引起的影响运动、认知及自主神经功能的神经退行性疾病,影响了全世界数百万的老年人口。据统计,患有P D的人数以及由此导致的残疾和死亡人数,比任何其他神经系统疾病的人数上升得更快1。P D的症状以运动迟缓、僵硬、姿势不稳定和震颤最具特征性2,此外还包括一系列的非运动症状。P D的病理特征涉及了-突触核蛋白(-s y n u-c l e i n,-S y n)的病理性聚集,后者能通过多种机制引起多巴胺能神经元的进行性丢失3。内质网应激(e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m s t r e s s,E R S)是由多种病理因素引起的内质网稳态的破坏4,研究提示它能被-S y n激活并最终引起内质网压力改变,促进了P D的进展。本文将讨论-S y n、E R S对P D的影响以及针对以上靶点可能的治疗策略。一、-突触核蛋白-S y n是一种存在于中枢神经系统突触前及核周的可溶性蛋白质,与P D黑质致密部(s u s t a n t i a n i g r a p a r s c o m p a c t a,S N p c)多巴胺能神经元的渐进性丢失关系十分密切,能引起患者运动控制能力的进行 性 下 降。它 由 位 于 染 色 体4 q 2 1-q 2 3上 的S N C A基因编码5,后者是第一个被发现的P D相关基因。该蛋白质由1 4 0个氨基酸组成,其一级结构包括N末端结构域(残基16 0)、中间疏水性非淀粉样组分结构域(残基6 19 5)和C末端结构域(残基9 61 4 0)。其中中间疏水性非淀粉样组分结构域与-S y n聚集高度关联,它可自发形成富含折叠的淀粉样纤维引起神经毒性6。-S y n的天然状态仍存在争议,但大多数研究认为其在生理条件下呈天然未折叠的单体状态,在各种刺激下可逐渐转化为折叠构象,进而在细胞内聚集成有毒物质(如低聚体、多聚体、原纤维及淀粉样纤维等)引起神经损害。其中,以低聚体毒性最大7。生理条件下 -S y n 具有多种功能,与突触的发育、神经细胞膜的稳定性调节、突触的信号传递和囊泡转运有关8。但在病理条件下,它可选择性在神经元聚集并形成路易小体,促进 P D 的发展。-S y n 可通过多种途径引起 P D,包括氧化应激、E R S、分子伴侣介导的自噬异常、溶酶体功能障碍9及诱导炎症等。它可依次累及延髓、脑桥被盖和嗅觉结构、中脑黑质及新皮质,从而出现各种临床症状1 0。-S y n 低聚体还可通过多种途径在神经元中传播,包括外泌体的分泌和内吞作用、朊蛋白样传递、纳米隧道及小胶质细胞的介导作用等1 1。因此,通过各种途径降低病理性 -S y n 的水平能在一定程度上延缓 P D 的进展,这在既往的研究中也得到了证实。二、内质网应激内质网是参与E R S的主要细胞器,其腔内含有葡萄 糖 调 节 蛋 白7 8(g l u c o s e r e g u l a t o r y p r o t e i n,G R P 7 8)、G R P 9 4等多种分子伴侣,它们参与维持蛋白质稳态1 2。当内质网中未折叠或错误折叠蛋白增多时即可触发E R S并激活未折叠蛋白反应(u n-f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e,U P R),该反应由双链R NA激 活 蛋 白 激 酶(d o u b l e-s t r a n d e d R NA-a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e,P K R)样内质网激酶(P K R-l i k e E R k i n a s e,P E R K)、激活转录 因子6(a c t i v a t i n g t r a n-s c r i p t i o n f a c t o r,AT F 6)和肌醇需求酶1(i n o s i t o l-r e q u i r i n g e n z y m e 1,I R E 1)等E R S传感