rTMS抗抑郁疗效预测的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金国际(地区)合作与交流项目(编号:)国家自然科学基金项目(编号:)上海申康医院发展中心临床创新三年行动计划(编号:)广东省重点领域研发计划(编号:)上海市临床重点专科建设项目(精神病与精神卫生)(编号:)上海市精神心理疾病临床医学研究中心(编号:)上海市精神卫生中心临床研究中心重点项目(编号:)作者单位:.上海市上海交通大学医学院附属精神卫生中心临床研究中心 .上海市重性精神病重点实验室.中国科学院上海生命科学院神经科学研究所(中科院脑智卓越中心)通讯作者:陈俊:.神经调控专题 抗抑郁疗效预测的研究进展王怡人 陈 俊 方贻儒【摘要】重复经颅磁刺激()是一种重要的治疗抑郁症的非侵入性神经调控方式 虽然其疗效和安全性获得越来越多关注但其抗抑郁疗效相对有限有近一半的患者不能从中获益故需进一步研究了解抑郁症患者对 治疗反应的预测因子以期在未来实现个体化医疗 本文就 抗抑郁疗效预测因子的研究进展作一综述以期为改善 治疗效果提供新思路【关键词】抑郁症 重复经颅磁刺激()疗效预测 个体化医疗【中图分类号】.【文献标识码】【文章编号】():./.开放科学(资源服务)标识码():抑郁症是一种常见的精神障碍据全球卫生数据交换平台()显示截至 年全球约有.的人口受其影响其中包括.的成年人和.的 岁以上老年人 中国首个全国性成人精神障碍流行病学调查显示中国成人抑郁障碍终生患病率为.其中抑郁症为.目前抗抑郁药物仍是抑郁症的主流治疗方法但美国大型抑郁症序贯治疗()研究发现超过一半的患者在一线抗抑郁治疗后症状未达到缓解/的患者在 个急性期治疗后仍未出现缓解重复经颅磁刺激()作为一种非侵入性神经调控技术在 年被美国食品药品监督管理局()批准用于难治性抑郁症治疗 年加拿大心境障碍与焦虑障碍治疗协作组()指南也建议将 作为至少一种抗抑郁药失败的抑郁症患者的一线治疗 临床前研究实验证据表明 可能通过抗炎、抗氧化应激、增强突触可塑性和神经发生、增加单胺类神经递质含量及降低下丘脑垂体肾上腺()轴活性等潜在机制发挥抗抑郁作用 基于大脑左右半球情绪处理差异的传统认知下 治疗抑郁症的初步探索发展出沿用至今的两种标准 协议:兴奋性高频()应用于左背外侧前额叶皮层()抑制性低频()应用于右侧 抑郁症患者在接受 治疗后并没有表现出统一的反应模式而是呈双峰表现即患者群体中存在两个亚群其一对 临床反应显著另一亚群则经 治疗后改善较小 迄今为止已有超过百项随机对照试验()研究报告了 对抑郁症的疗效报道的治疗有效率和缓解率介于 和 之间 因此有必要研究 抗抑郁疗效的预测因子有助于医者在个体水平上实现个体化精准治疗目前相关疗效预测研究层出不穷但多局限于单一维度并且难以得到一致性的临床可应用结论 基于此本文就 抗抑郁疗效预测因子的研究进展作一综述以期为改善 治疗效果提供新思路以助患者达到更快、更好的病情缓解 人口统计学与临床特征.年龄年龄作为重要的人口统计学因素一直以来受到研究者们的广泛关注但关于其与 疗效之间的关系结论不一 早期的多项 研究表明年龄越大 抗抑郁疗效越差可能解释包括大脑精神医学杂志 年第 卷第 期 .皮质灰质萎缩、轴突传导速度下降以及更差的临床概况等 有研究者发现两者关系呈非线性即年龄与疗效之间的负相关程度在年轻个体更为明显 另外一些研究则表示没有足够的证据能够表明 的治疗效果会随着年龄增长而降低.性别性别同样是积极的预测因素一项纳入 年共 项临床研究的 分析表明女性抑郁症患者具有更佳的 抗抑郁疗效这可能与女性患者体内卵巢类固醇激素的变化有关 但同时也有研究对此提出质疑认为 抗抑郁疗效与性别无关而就业状况、戒烟状态、早期生活压力等因素可能具有一定的预测作用.性格特征性格心理维度上不断有研究指出 人格模型中的坚持有恒性()和自我定向性()大五人格模型中的外向性()、宜人性()和尽责性()理论中的自我批评性()及心理幸福感()中的自主()和个人成长()等特质均是 抗抑郁疗效的阳性预测因子但同时也有报告称心理测量指标用作预测 治疗反应的临床证据不足.症状特征和共病抑郁发作的严重程度也是潜在的疗效预测因子多项研究发现较高的基线抑郁症状分数与 治疗后更低的缓解率相关 然而 等则指出基线时抑郁程度较高的患者对 的反应更好该研究采用了相比传统 穿透性更强的深部经颅磁刺激()等提出较短的当前抑郁发作持续时间与较为良好的 治疗后反应相关较高的药物抵抗性则正好相反 另外较长的疾病持续时间、较多的既往住院次数和更多的活动障碍也可能意味着更差的 治疗后反应 抑郁伴发的其他障碍、抑郁亚型及共病疾病也被视作候选的 抗抑郁疗效预测因子 尽管伴睡眠障碍特征在早期被认为是抑郁症患者 反应的有效临床预测指标但在后续研究中并没有得到可靠的类似结果 等研究发现更明显的躯体焦虑和健康担忧可能与更好的治疗结果相关 等则发现与对 有反应者相比无反应者表现出更多的基线快感缺失症状但其团队在后续更大的样本中却并未证实快感缺失亚型在独立预测 治疗结果方面的效用 抑郁伴随的认知障碍也被认为具有潜在的预测价值 在一项纳入 名参与者的研究中即时视觉空间记忆被认为是患者对 反应与否的预测因子同样地 等也提出无论是单相还是双相抑郁更佳的视觉记忆意味着患者对 反应更好执行功能也被视为患者抑郁症状的缓解预测因子.早期起效 基于早期起效的治疗结果预测特别是 次疗程即 周后的治疗改善程度已在抗抑郁药物和电休克治疗()疗效预测相关研究中得到验证并且阴性预测值()要明显高于阳性预测值()等在对 例患者的回顾性研究中发现治疗 周的早期改善(症状量表评分降低)可有效预测对 无反应结局的抑郁症患者(.)随后 等在另一项针对 例接受 治疗的抑郁症患者群体研究中验证了该结论(.)但同时指出 总疗程次数大于 次时 会相应下降具体地当总疗程约为 次时 为.这反映了 晚期反应者存在的可能性 研究者还对上述研究结果进行了进一步拓展发现对于传统 周标准的 治疗患者治疗第一周的程度改善也具有预测价值并通过睡眠、焦虑和情绪的 个细分维度分别进行预测能力评估发现情绪分量表变化的预测准确度优于睡眠变化而焦虑症状的早期变化并不能预测最终治疗结果 低频 同样能够以约 的准确度通过抑郁症状缺乏早期改善(次治疗后评分改善)预测相应 治疗的结局不佳早期起效除可反映于抑郁症状的量表评定分数变化中后述生化分子标志物、脑成像相关标志物及神经电生理相关标志物均可代表早期反应的改善程度并起到对 治疗结果的预测作用 生化分子标志物.脑源性神经营养因子()与抑郁症的病理生理及抗抑郁药物的作用机制相关主要涉及了神经突触的可塑性 同抗抑郁药物类似 可能部分通过 途径对抑郁症患者产生作用:会增加抑郁症患者外周血清中的 水平并且其抑郁症状的变化与 水平之间存在关联 等发现较低的基线血清 水平可能是节律性磁刺激疗效更好的预测生物标志物另外 治疗 周后 的变化可能具有相当的疗效预测作用 基因的 多态性也被视作 抗抑郁反应的候选预测因子.血管内皮生长因子()也是抑郁症神经营养假说中的重要成分 有研究者发现抑郁症精神医学杂志 年第 卷第 期 .患者的血清 水平对 治疗过程中快感缺失的变化较为敏感而且患者较高的基线 水平可能是对 无应答的风险因素.羟色胺()受体 以选择性 再摄取抑制剂()为代表的一大类抗抑郁药物是通过调节 系统进而发挥抗抑郁作用的 也同样被发现会通过不同方式影响患者 和海马中的受体 其中更好的 后临床结果与 的 受体结合呈正相关而与海马则是呈现负相关 在基因多态性层面血清素转运蛋白()基因的 纯合子被认为与更好的 治疗后反应相关同时 血清素能受体基因启动子区域的/基因型也是潜在的 反应阳性预测因子.兴奋性和抑制性神经递质 谷氨酸()和 氨基丁酸()是人体大脑中主要的兴奋性和抑制性神经递质与神经可塑性和情感调节等生理过程息息相关 等利用非参数 相关性分析表明抑郁症患者左侧 中的基线谷氨酰胺和谷氨酸复合物()浓度越高 临床结果越好患者临床上改善越多受刺激区域的 浓度就越高 另外以总肌酸()作为参考可发现治疗前左侧 区域/比率较高的患者对 治疗反应较好.氧化应激氧化应激和炎症免疫也在抑郁症发病机制中发挥了重要作用 氧化磷脂酰胆碱()生物标志物分析显示具有更高氧化应激水平表型的抑郁症患者更容易在 治疗后获得缓解 有研究者发现枕部 治疗后抑郁症患者外周血中的 反应蛋白()、抗凝血酶()、胰蛋白酶间抑制剂重链()和维生素 结合蛋白()均呈下降趋势并且基线 含量和治疗后 含量变化均在预测 抗抑郁效果方面表现出较高性能.其他多巴胺、轴、下丘脑垂体甲状腺()轴及神经活性类固醇也是研究者们关注的热点但尚未取得较为可靠的一致性结论 脑成像相关标志物.脑代谢活动 早期脑成像数据表明高频和低频 对局部和远处区域的大脑活动具有频率依赖性或者说是相反的影响 随后的研究者进一步观察到患者右侧 区域的基线局部脑血流量()越低或左侧 区域的基线 越高则高频 对其抑郁症状的改善就越大患者腹内侧前额叶皮层()区域的基线 越高则低频 疗效就更佳 两个脑区/比率较低的抑郁症患者可能对左侧 反应更好有研究则未能观察到两者显著相关性 任务期间的大脑活动同样被发现与抑郁症患者对 的治疗反应相关 等利用功能性近红外光谱()在语言流畅性任务期间测量前额叶血红蛋白浓度的变化以表征左右半球的相对激活结果发现治疗前具有右侧优势的患者相比左侧优势的患者更受益于左侧 除前额叶皮层活动外也有研究指明基线小脑代谢在预测 临床结果方面的潜在作用.海马体积抑郁症患者具有相对较小的海马体积推测与神经可塑性相关 在既往的抗抑郁药研究中已发现较小的海马体积可能是抑郁症治疗反应不佳的一个消极因素 等在一项前瞻性的研究中观察到当控制性别影响后基线较小的左海马体积与更加积极的 主观治疗结果相关但其样本量有限该结论还需在更大规模研究中进行验证.脑网络的结构连接抑郁症并非单一脑区的异常而是脑网络内部或之间的结构及功能异常主要涉及默认模式网络()、中央执行网络()以及凸显网络()等核心网络 丘脑前额叶之间以及左侧 和岛叶之间的功能连接和结构连接均具有同样的 疗效预测价值 等基于扩散磁共振成像()技术观察到 改变了抑郁症患者前内侧前额叶纤维束的微观结构并且其外侧前额叶白质的微观结构变化与治疗反应显著相关 等发现 的结构网络完整性评分可以预测 治疗后的临床效果提示包括刺激部位左侧 在内的大脑网络结构完整性对 有效治疗的必要性 除脑网络的结构连接本身可以发挥预测作用之外下述功能连接性预测因子的结构相关性也得到一些初步探索.脑网络的功能连接前扣带回皮层()尤其是膝下前扣带回皮层()是研究脑网络静息状态功能连接的重要节点 初步探索发现治疗前 与 和 中多个区域之间的超连接性可独立预测 治疗后更大的临床改善 等同样表明 内的 与 的高功能连接以及 内的背侧前扣带回皮层()与左背侧前岛叶的高功能连接可预示抑郁症患者更好的 治疗结果在共病创伤后应激障碍()的抑郁症患者群体中精神医学杂志 年第 卷第 期 .则观察到相反的结果 与 之间的负连接预测了随后的临床改善 对于左侧 其刺激位点与 的负相关性也可以预测 的抗抑郁疗效但有研究认为是右侧而非左侧 与 的负相关性可作为潜在预测因子 等则表明 的负相关性与预后之间的关系至少无法推广到香港群体推测可能是受到了大脑形态种族差异的影响 近端皮层和纹状体之间的功能连接完整性可能会增强多巴胺信号传导进而发挥 抗抑郁作用因此基线时更高的纹状体功能连接与更好的 反应相关另外可观察到待刺激的左侧 区域与右侧小脑的较高单光子发射计算机断层扫描()连接性以及左侧 与左伏隔核()较低的功能连接均具有 抗抑郁疗效预测作用 基于网络隔离(网络内与网络间功能连接相对强度的度量)的图论测量也被用于探究 反应相关:基线更高也即更偏向健康群体的 分离度显著预测 治疗后更多的抑郁症状改善背内侧前额叶皮层()也是 的可选刺激靶点 等发现基线皮质节点之间(和)较高的功能连接皮质与丘脑之间(内侧背侧丘脑)、皮质与纹状体之间(壳核)以及皮质与边缘皮质之间(杏