肠道菌群与人类ABO血型.pdf

临床输血与检验2023年6月第25卷第3期297DOI：10.3969/j.issn.1671-2587.2023.03.002*本课题受辽宁省自然科学基金（No.2020-MS-354）、沈阳市科技创新平台建设计划（No.21-104-0-15）资助作者单位：110044 沈阳，辽宁省血液中心输血医学研究所作者简介：赵立哲，硕士，主要从事输血医学研究，（E-mail）。通信作者：李剑平，主任医师，博士，主要从事输血医学研究，（E-mai）ljp_。共同通信作者：李晓丰，女，主任技师，硕士，主要从事输血医学研究，（E-mail）cathleen_。述评肠道菌群与人类ABO血型*赵立哲 李剑平 李晓丰 【摘要】肠道菌群因与人类健康和疾病密切相关而成为当前生命科学和医学领域的研究热点。近年来，各国多个权威实验室先后报道了肠道菌群与人类ABO血型之间的相互作用。本文首先将对人类肠道菌群的概念、组成、结构及生理功能进行简要介绍，分析肠道菌群相关研究的趋势。其次，将基于现有的研究成果对肠道菌群与人类血型之间的关系进行简要论述，既包含肠道菌群对于人类血型的改变，也包括人类血型对于肠道菌群组成结构的影响。最后，分析当前关于肠道菌群与人类血型的研究成果如何更好地应用于输血科研和输血治疗领域。【关键词】肠道菌群 ABO血型 输血科研 【中图分类号】R457 【文献标识码】A 【文章编号】1671-2587（2023）03-0297-05The Relationship between Gut Microbiota and Human ABO Blood Group System ZHAO Lizhe,LI Jianping,LI Xiaofeng.Liaoning Blood Center，Shenyang,Liaoning 110044【Abstract】Gut microbiota has become a research hotspot in the field of life science and medicine due to its close correlation with human health and diseases.The interaction between gut microbiota and human ABO blood group system has been reported in many authoritative laboratories around the world in the past few years.In this paper,the concept,composition,structure and physiological function of human gut microbiota are briefly introduced,and the trend of related research on gut microbiota is analyzed.Secondly,based on the existing research results,the relationship between gut microbiota and human ABO blood group system is briefly discussed,including the change of gut microbiota to human ABO blood type,and the impact of human ABO blood type on the composition and structure of gut microbiota.Finally,we analyze how the current research results on gut microbiota and human ABO blood group system can be better applied in the field of transfusion research and clinical therapy.【Key words】Gut microbiota/Intestinal flora ABO blood group system Transfusion人体肠道内长期、大量定植着的微生物对于宿主健康状态维持和疾病发生发展等有着重要的意义，这其中最具代表性的当属肠道中的细菌群1。随着研究方法及技术手段的更新迭代，对于肠道菌群的研究不再仅限于对肠道中细菌的种类及数量的简单探索，而是把肠道菌群作为一个微生态系统进行研究2-3，既探索肠道菌群内部细菌与细菌之间4-5、细菌与自身及其他细菌代谢产物6之间的关系，也探索肠道菌群对于维持宿主健康状态的影响和对于宿主疾病发生发展的作用7，以及探究如何通过调控肠道菌群或其代谢产物达到治疗糖尿病8、肿瘤9等疾病的目的。近年来的报道显示，肠道菌群与宿主血型之间也存在着相关性，二者之间互有关联、互相影响，本文将基于当前已报道的研究成果简述肠道菌群对人类血型造成的影响，以及人类血型是否会影响个体肠道菌群组成，同时探讨疾病状态下二者之间的关系，以期对未来输血科研及临床诊疗提供新思路和新方法。1 人体肠道菌群简介及相关领域研究趋势分析 人体肠道菌群是指生存在人的肠道中的大量细菌构成的集体。这些细菌体积约为人体细胞的1/101/50大小，数量为1014个左右，是人体自身细胞总数量的10倍。人出生时肠道是无菌的，出生后的数小时到数月间，细菌经由口腔、肛门侵入肠道并迅速定植10。细菌初始定植受到分娩方式、喂养方式、母体疾病、接触环境11等多种因素的影响，约3岁后肠道菌群组成结构开始逐渐趋于稳定，肠道微生态形成12。人体肠道菌群结构复杂，当前研究报道显示肠道菌群共发现有12个门，其中厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门（占93.5%）为优势菌门13，按照它们与宿主之间的关系，可以划分为共生菌群、条件致病菌群、致病菌群。肠道菌群的组成结构并非一成不变，而是受到年龄、环境、疾病状态、药物作用 J Clin Transfus Lab Med,June.2023,Vol 25,No.3298等影响，通过多种尚不能完全阐明的机制维持动态稳定和平衡状态14。肠道菌群的生理功能包括但不限于：营养作用：肠道菌群具有许多人体自身基因组缺乏的糖苷水解酶基因，能够帮助分解食物来源的膳食纤维、不溶性糖类等宿主自身难以消化分解的物质产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）15，SCFAs既可以作为一种能量来源和营养物质，滋养肠壁细胞，也可以调节免疫细胞的分化、募集和活化16。肠道细菌也能通过分解食物中的大分子多糖，合成维生素B1、B2、B6、B12、C、K，尼克酸、生物素和叶酸等17；屏障作用：定植于肠道内的常驻细菌构成了肠道生物屏障，常驻菌的定植拮抗作用是使过路菌不能定植的重要因素18-19。一旦肠道微生态平衡被破坏，肠道定植抵抗能力缺失，潜在致病菌定植和入侵的概率会大大增加20；免疫调节作用：肠道菌群通过多种方式对宿主免疫系统造成影响。如：刺激肠黏膜固有层浆细胞分泌免疫球蛋白A（sIgA）保障黏膜层完整；通过树突状细胞（dendritic cells，DCs）识别细菌及其代谢产物诱导肠道粘膜相关淋巴组织发育和成熟21-22；治疗性的菌群可以激活巨噬细胞、MHC-1、全身性辅助性T细胞17（T helper cell，Th17）/调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）免疫反应和调节氧化应激以减少结肠炎症和增加免疫介导的抗肿瘤活性等23。这些体积微小、数量庞大、种类繁多的肠道微生物同样与人体疾病息息相关。2018年，赵立平教授及其团队证实2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的发生与SCFAs缺乏密切相关，通过对肠道菌群的干预进一步增加SCFAs生成能有效改善血糖指标，干预T2DM的进展24。细菌脂多糖可通过Toll样受体4（Toll-like recepeor 4，TLR4）/髓样分化因子88（Myeloid differentiation primary response protein 88，MyD88）受体信号通路下调LOX5信使RNA的表达及消退素D1（Resolvin D1，RvD1）的合成进而增加肠道对机械刺激的敏感性和低度炎症，侧面说明腹泻型肠易激综合征与肠道菌群之间的关系25。此外，大量的相关研究也证实肠道菌群与肥胖、肝脏疾病、心脑血管疾病、慢性肾病、艾滋病、过敏性湿疹、抑郁症、老年痴呆等密切相关。当前国内、外对于肠道菌群的研究多集中在消化系统疾病、肿瘤、自身免疫病等研究领域，在输血领域少见与肠道菌群相关的系统性研究。2 肠道菌群对人类ABO血型的影响 肠道菌群会对人体的红细胞ABO血型造成影响这一客观事实的发现由来已久。50年前，研究学者发现A型脓毒症患者感染了梭菌后会出现所谓的“获得性类B”的血型26，淹没于泰晤士河的人体组织法医学样本受到外部环境中某些物质的作用也会出现类似于“获得性类B”的血型的改变27，在临床中长久以来患有消化系统疾病如结肠癌、胃癌、直肠癌的患者本身为A型血，红细胞表面没有B抗原的遗传，但是却能表现出B抗原的特性28-29。2007年Nature biotechnology报道了两种源于细菌的糖苷酶基因家族的酶，能去除红细胞膜表面的A抗原和B抗原，这一过程被确认为是一种涉及NAD+的不同寻常的催化途径30。2019年Withers团队从AB型RhD阳性健康男性粪便样本中筛选出来源于普氏梭杆菌（Flavonifractor plautii）的两种酶在协同作用下能完成从A型血到O型血的转变31，普氏梭杆菌也是人类肠道微生物中一种常见的专性厌氧菌，通常黏附在肠壁上，在粪便中可提取得到32。肠道菌群会对ABO血型造成影响这一事实，或许也可以从细菌表面多糖与血型抗体之间的相互作用进行解释。存在于肠道细菌表面的多糖化学组成和结构的高度多样化，当前多项研究支持细菌表面多糖能够介导细菌与宿主间相互作用，保护细菌免受宿主的免疫清除，甚至还能增加细菌的毒性33。一方面，环境中的细菌、食物、花粉等在ABO血型系统天然抗体的产生机制中有重要作用，这可以从婴儿服用死细菌能刺激增加抗-B抗体活性和正常环境饲养鸡能刺激产生针对人B抗原的抗体而无菌状态下饲养则不能产生抗体两个实验中得到证实34；并且，环境中的细菌进入人体后，也更倾向于将自身表面多糖伪装成宿主多糖结构，换言之，肠道细菌制造的糖都与宿主的血型相匹配，从而逃避宿主免疫系统的监视。很多种细菌表面都有与人类血型抗原相似的抗原存在并能与相对应的抗体发生凝集反应，如：大肠杆菌（Escherichia coli）O86具有极高的B抗原活性，能够完全且特异性的吸附抗-B抗体，弗罗因德氏埃希氏杆菌（Escherichia freundii）能够高效吸附抗-A抗体，浦那沙门氏菌（Salmonella poona）则能够高效吸附抗-H抗体35。基于细菌表面多糖结构与人类ABO血型抗原相似且能与特定抗体产生凝集这一特性，翟娅菲等36开发出了“一种细菌表面ABO血型抗原的检测方法”并申请了专利（授权公告号 CN 105785055 B），也有利用这一特性去除血浆中抗-A和抗-B抗体克服器官移临床输血与检验2023年6月第25卷第3期299植过程中捐献者与受者ABO血型不相容而引起超急性排斥反应和同种异体移植损伤的报道37。上述这些都是肠道菌群会对人类ABO血型造成影响的典型例证。同时，这些研究成果也帮助推进输血医学、临床医学和转化医学的进步。3 人类ABO血型对于肠道菌群的影响 反过来说，人类ABO血型也会对个体肠道微生物造成影响，特别是携带B抗原组与无B抗原组之间存在肠道菌群种类和多样性的不同，个体的分泌/非分泌状态也会造成肠道