肠道微生态在类风湿关节炎发病机制中的意义.pdf

石磊杨华.前列腺癌术后行人工海绵体植入术 例围手术期护理.上海护理():.:.():.刘艳郭良芳杨秋香.达芬奇机器人辅助下前列腺癌根治性切除术患者 例围手术期的护理效果分析.中华肿瘤防治杂志():.刘松李玉林张军辉.腹腔镜疝修补术对腹股沟斜疝患者术后疼痛、生活质量和性功能影响.国际泌尿系统杂志():.周泽宇王良梅张青.不同二氧化碳气腹压对机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术后膈下疼痛的影响.中国医药():.赵蓓耘施琳琳袁媛等.快速康复外科理念指导下的护理措施在腹腔镜下前列腺癌根治术患者围术期的应用.中国肿瘤临床与康复():.余海洋刘晓梅吴锦丹等.型糖尿病合并勃起功能障碍的病理神经机制研究进展.中国性科学():.杨静静吕燕玲沈少仪等.认知行为护理对腹腔镜下前列腺癌根治术后勃起功能的影响分析.中国性科学():.王李倩李珍赵雪利等.艾灸联合围术期提肛肌训练对逼尿肌不稳定前列腺增生患者电切术后尿失禁和勃起功能障碍的影响.现代中西医结合杂志():.黄月娥赵格格.针灸联合盆底肌群康复训练对前列腺增生电切患者术后尿失禁与勃起功能障碍发生率的影响.中国性科学():.(收稿日期:修回日期:)(本文编辑:林 赟)肠肠道道微微生生态态在在类类风风湿湿关关节节炎炎发发病病机机制制中中的的意意义义 钟 雪刘 焱郭红梅龙 丽 (.重庆市人民医院老年科重庆.遵义医科大学 贵州 遵义 .四川省医学科学院四川省人民医院风湿免疫科四川 成都.电子科技大学四川 成都)【摘要】现有研究报道提示肠道微生态参与了类风湿关节炎的发病机制过程对类风湿关节炎患者的治疗亦产生影响 这些研究为肠道微生物群在类风湿关节炎发病机制中的作用提供了新的见解但确切的影响因素及相互作用机制仍须进一步探索 本综述简要讨论了肠道微生态在类风湿关节炎发病机制中的意义【关键词】肠道微生态类风湿关节炎发病机制【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】()肠道微生态在维持健康和患病状况方面起着至关重要的作用 各种器官和系统都受到肠道微生物群的影响 已有研究发现肠道微生态参与调控人体黏膜免疫其产生的短链脂肪酸诱导调节性 细胞的产生在维持免疫稳态中起到关键作用此外其尚可参与许多药物的代谢过程影响对免疫 治 疗 的 应 答等 包 括 类 风 湿 关 节 炎()在内的多种自身免疫性疾病均受到肠道微生态的影响 本文就近年来的文献报道中关于肠道微生态在 中的研究作一综述 肠道微生态概述人体内存在大量的微生物(细菌、真菌、古细菌等)其中肠道是人体微生物含量最多的器官主要成分是细菌超过 个细菌属定植于人体肠道 人体肠道中的大多数细菌属于四个门厚壁菌门拟杆菌门变形杆菌门和放线菌门 胃肠道中细菌的基因组含量(亚基因组)是人类的 倍左右这些微生物共同形成了肠道微生态 由于肠道微生态的存在及紊乱可以影响机体的免疫功能肠道现在被认为是一个重要的免疫器官肠道微生态对宿主免疫系统的发育和功能有着深远的影响首先在维持生理机能方面组织学上肠上皮细胞通过紧密连接形成多功能细胞复合物屏障防止病原体进入而其中的肠道菌群有助于恢复上皮细胞紧密连接的蛋白质结构 此外肠道菌群参与肠上皮细胞中防御相关分子如热休克蛋白等的产生尚可与致病菌竞争并分泌抗菌肽以维持肠道稳态 其次肠道微生态与肠道营养代谢有关肠杆菌科分解碳水化合物产生短链脂肪酸这些脂肪酸被肠上皮细胞用作能量来源另外肠道微生态调节宿主的肠黏膜免疫系统 有研究表明肠道细菌中的分节丝状菌与产生 的辅助性 细胞的分化和诱导有关而后者参与了炎症反应 此外梭菌属也被认为有助于调节性 细胞的分化和诱导 之前的报道证实肠道微生态与各种疾病有关例如炎症性肠病、肠易激综 实用医院临床杂志 年 月第 卷第 期合征、哮喘和包括 等在内的多种肠外自身免疫性疾病多种因素影响肠道微生态的组成其中外部因素包括地域饮食习惯运动吸烟和药物等内部因素包括遗传、年龄、性别、体重指数和种族等故在不同情况下进行比较可能会导致结果不一致为了了解疾病与肠道微生态之间的关系最好对具有相同背景因素的研究对象中进行比较 肠道微生态对 的影响 是一种自身免疫性炎症性疾病其特征是关节破坏、全身受累以及存在多种自身抗体尤其是 抗 瓜 氨 酸 肽 抗 体()其与关节损害的预后直接相关 的病因不明通常认为其发病由遗传、环境等多因素参与肠道微生态是其中的重要一环【基金项目】重庆市医学科研项目(卫生健康委员会和科技局联合)(编号:)四川省科技厅科技创新人才项目(编号:)通讯作者.肠道微生态对 发病机制的影响.肠道组织的瓜氨酸靶点首先从组织学上 等针对 患者和健康对照的结肠黏膜组织的蛋白组学研究中鉴定出 种瓜氨酸肽其中三种瓜氨酸化蛋白(瓜氨酸化波形蛋白、纤维蛋白原 和肌动蛋白)是 独有的 的已知靶点这支持了结肠黏膜可能是对瓜氨酸化表位免疫耐受的潜在位点 此外与对照组相比这些患者的结肠组织中发现瓜氨酸化波形蛋白的丰度增加这可能表明肠黏膜亦可能作为类风湿性关节炎发病的诱发部位即结肠黏膜组织本身可以作为瓜氨酸蛋白免疫耐受的突破点触发 的产生基于肠道黏膜的组织学特征以及其与肠道菌群之间的密切联系有理由相信肠道微生态在类风湿性关节炎发病机制中会发挥重要作用.患者的肠道菌微生态研究随着测序技术的发展 近十年以来 研究者们开始应用 和/或宏基因测序对人类肠道的菌群进行高通量的检测他们通过比较 患者与健康人群肠道菌群的差异继后结合代谢组学、临床指标等方式对这些差异的成因进行了进一步的探讨 值得一提的是这些研究中报告的菌群差异可能会受到 的病程(即临床前期、早期和确诊病例)、对照组中的受试者(健康或一级亲属)及地理位置等的影响故而难以对他们的结果进行完全标准统一的探讨 等对临床前 人群(或类风湿因子阳性和/或存在 相关的症状和体征)与其一级亲属的大便菌群进行 测序与对照组相比临床前 组中普氏菌属显著富集提示在 患者发病前普氏菌属的富集有可能在 发展中起到作用 在 等的研究中同样应用 测序比较了无症状高危(没有临床滑膜炎的 阳性高危个体)人群和健康对照相对于健康对照 阳性组螺旋体科、幽门螺杆菌科、瘤胃球菌科和双歧杆菌科丰度增高杆菌科、巴氏杆菌科、甲烷杆菌科丰度降低 名最终发展为 患者的 与 多样性与 阳性组无差别早期类风湿性关节炎受试者肠道微生物群与健康人群相比亦有所不同 在 等的研究中报告了 患者粪便中普氏菌属的相对丰度较健康组增高 等的研究表明早期 患者的多样性降低导致生态失调 健康受试者和早期 患者从门到属水平的各种分类群的微生物分布均存在显着差异 拟杆菌门在早期 患者中富集而放线菌 包括柯林斯菌属 在健康受试者中富集在对其他符合关节受累的 患者的研究中多项研究提示了类风湿性关节炎患者与健康对照组相 比 存 在 肠 道 某 些 菌 群 的 增 加 和/或 减少 但亦有少数研究呈现阴性结果(即 与健康组菌群无差别)年 等使用 测定血清肿瘤坏死因子、白细胞介素 和 的水平以了解其与肠道菌群的关系研究表明 阳性 患者的 多样性低于健康对照 与这些细胞因子水平低的患者相比肠杆菌科和克雷伯菌的相对丰度增加 或 水平高的双歧杆菌丰度较低 此外 阳性患者的布劳特氏菌属阿克曼菌属和梭状芽胞杆菌属的比例高于 阴性患者 等将 高通量测序结合流式细胞术检测了 患者的肠道菌群及外周血淋巴细胞亚群和细胞因子水平研究发现 患者的肠道微生物组与健康对照明显不同异常细菌群落与淋巴细胞亚群和细胞因子水平的改变有关这提示肠道微生态的改变可能是 的发病机制之一在 患者肠道微生态研究中一部分研究显示差异菌群集中在普氏菌属即 患者粪便中会出现普氏菌属丰度的增加 年等通过 测序的研究发现与对照组相 实用医院临床杂志 年 月第 卷第 期比 患者组更可能携带普氏菌 另两项来自日本的研究亦支持此结果 等观察到在未接受药物治疗的早期 患者的肠道中存在高丰度的普氏菌属中的.同时他们在进一步的动物实验中发现.本身具有诱导 细胞相关细胞因子如 和 的能力从而诱发遗传易感小鼠关节炎的发展普氏菌属丰度的增加与 细胞介导的黏膜炎症有关这与在其他研究中普氏菌属在体外可驱动 免疫应答的显著能力一致在另一项研究中 等证实了.与 发病机制中的免疫相关性 他们应用串联质谱法在 患者的滑膜组织或外周血单核细胞()中寻找来自.的的呈递肽(细胞抗原提呈表位)该研究显示在 中鉴定出来源于.蛋白()的 呈递肽其刺激了 的新发 组患者的 免疫反应 研究还观察到类风湿性关节炎患者对.具有不同的免疫反应性即产生 或 抗体前者与与 细胞因子和 相关后者和其与滑液中的普氏菌 相关 在 等继后的研究中描述了两种来源于常见肠道细菌的蛋白这两种蛋白可以引起类风湿性关节炎患者的免疫反应 在 的 患者中乙酰基葡萄糖胺硫酸酯酶()和丝氨酸()被鉴定为产生 和 细胞应答的自身抗原但在健康对照组或其他风湿性疾病患者中没有 呈递的 肽与来自普氏菌属和拟副杆菌属的硫酸酯酶蛋白的表位具有显著的序列同源性而 呈递的 肽亦普氏菌属的表位有同源性 这些研究表明肠道菌群特别是普氏菌的 细胞表位可能与关节中的某些自身表位发生交叉反应尽管以上多项研究研究表明 患者中携带的普氏菌与 的发病有所关联但也有部分研究中并没有观察到普氏菌在 患者与健康人群存在差别 另外一项研究提示了相反的结果 患者肠道中普氏杆菌属所在的拟杆菌门丰度较健康对照降低进一步相关性研究显示普氏菌属等的相对丰度与 细胞计数和细胞因子水平呈正相关一些观点认为普氏菌可能是有益的细菌物种而非致病菌 目前培养出将近 种的普氏菌属种类大多数为从口腔分离其中三种由肠道分离 等评估了普氏菌属在关节炎敏感的 小鼠模型中预防和治疗关节炎的能力 该研究分离培养了 种普氏菌属(.和.)并用于上述小鼠模型中当给予.后免疫型胶原的 小鼠关节炎的发病率和严重程度显著降低.通过调节免疫反应(调节树突状细胞和 细胞的产生)来抑制关节炎的发展从而抑制 反应并减少炎性细胞因子(、和肿瘤坏死因子)相比之下施用.后细胞因子水平没有明显变化也没有预防关节炎的发展 这说明调节免疫反应的能力在普氏菌菌株之间并不相同这也可咨解释普氏菌属是健康人群中的共生菌但某些菌株可能表现出致病性的一面除普氏菌属外拟杆菌、变形杆菌门以及柯林斯菌属(放线菌门)在 患者中的富集现象也多有报道 不过从地域上讲拟杆菌、变形杆菌门在 患 者 中 的 富 集 多 见 于 亚 洲 人 群 的 报道 柯林斯菌属多见于欧美人群的报道 与上述相反的报道也大致和地域有关在 等的报道中拟杆菌门的相对丰度是降低的 等的研究中柯林斯菌属丰度较对照组减低 无论在欧美或者亚洲的研究中均可以观察到拟杆菌门是 患者肠道中的的相对低丰度菌 等将 患者及其一级亲属作为对照粪便样本 测序该研究使用人上皮细胞系和关节炎的人源化小鼠模型进一步证实了 相关菌群的作用 结果表明柯林斯菌属的丰度与高水平的 氨基己二酸和天冬酰胺以及促炎细胞因子 的产生密切相关 柯林斯菌属在改变肠道通透性和疾病严重程度中的作用在实验性关节炎中得到证实 等的研究发现在 患者肠道柯林斯菌属增多其中精氨酸去亚胺酶活性增高且多在柯林斯菌属丰度增加的个体中发现柯林斯菌属与 患者的年龄高 和吸烟独立相关关于 患者是否存在肠道菌群的多样性降低现有的研究之间未发现一致性部分研究发现 患者的多样性较健康对照降低有研究表明这种多样性的改变与病程和自身抗体水平相关 而 近 期 的 数 项 研 究 则 提 示 相 反 的 结果即 组与健康对照之间的多样性没有显着差异在 年 等的宏基因测序分析中进一步指出在其观测的人群中存在两个不同的优势菌属一个以普氏菌属为优势物种()另一个以拟杆菌属为优势种()这可能解释了与既往研究矛盾的原因即对观测人群采样造成的误差在肠道代谢方面 等的代谢组学结果显示 实用医院临床杂志 年 月第 卷第 期粪便代谢产物中甘油磷脂、鞘脂、犬尿酸、黄脲酸和羟基邻氨基苯甲酸在 患者和健康对照之间发生显著改变 色氨酸代谢、亚麻酸代谢和甘油磷脂代谢等途径失调可能有参与了 的发病 年 等通过宏基因测序发现 患者肠道中具有产丁酸菌群匮乏和存在大量耗丁酸菌群的现象而且这些丁酸代谢相