肠道菌群在肝细胞癌中的作用及治疗应用的研究进展 (1).pdf

作者单位:.中国人民解放军联勤保障部队第九三医院血液肿瘤科(杭州).海军军医大学第一附属医院实验诊断科作者简介:殷鼎威男()本科住院医师从事肿瘤治疗方面的研究通信作者:井杰 :.肠道菌群在肝细胞癌中的作用及治疗应用的研究进展殷鼎威 综述 井杰 审校【摘要】肝细胞癌()是全世界发病率和死亡率较高的肿瘤之一 由于肠道与肝脏有着密切而特殊的关系肠道菌群可通过肠道与肝脏间的相互作用来影响慢性肝病促进 的发生发展 本文着重介绍肠道菌群通过肠渗漏及 样受体、菌群失衡及其代谢产物、调节肿瘤微环境等方式促进 的发生发展 通过靶向肠道菌群如抗生素杀灭有害菌群、拮抗剂抑制、益生菌平衡失调菌群及 改善肠道菌群等为 的治疗提供新的策略【关键词】肝细胞癌肠道菌群慢性肝病肿瘤治疗【中图分类号】【文献标识码】:./.【】().【】肝细胞癌()是世界范围内最常见的原发性肝癌发病率在所有恶性肿瘤中排名第六位死亡率排在所有癌症中的第三位 近年来随着高通量测序技术在生物医学领域的不断应用越来越多的研究表明存在于宿主肠道中的微生物菌群可通过自身成分、代谢物及移位等参与宿主细胞的代谢、免疫等局部或全身性生理病理过程促进宿主癌症的发生发展 例如胰腺导管癌动物模型的肠道真菌可迁移至胰腺并在胰腺内增殖影响胰腺癌的恶化进展改变结直肠癌动物模型的肠道菌群组成会影响结直肠癌的发生发展 近期研究也表明肠道菌群可通过菌群失衡、肠渗漏和微生物相关分子模式()及其代谢产物等方式进一步以影响肝脏炎症、增强细胞增殖和抑制抗肿瘤免疫等机制来促进 的发生发展 本文将介绍肠道菌群与慢性肝病之间的联系重点阐述肠道菌群在 发生发展过程中的作用机制并探讨基于肠道微生态理论的 治疗策略 肠道菌群与肠黏膜屏障肠道菌群是指寄居在宿主小肠和大肠中的数十万亿个共生细菌和其它微生物的统称 作为复杂而又动态变化的微生物生态系统寄居在宿主的肠道菌群被认为是一种特殊的“微生物器官”通过菌群的总数和多样性以促进食物消化、调节宿主免疫反应和产生多种代谢物等方式来调节宿主代谢平衡 当肠道菌群的组成对宿主有益时菌群和宿主之间的关系称为“共生”相反这种有益关系的破坏或菌群与宿主之间的不平衡称为“菌实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期群失衡”菌群失衡常导致肠黏膜通透性增加并削弱肠黏膜相关防御功能肠黏膜屏障由粘液层、肠上皮细胞和免疫细胞组成是肠道渗漏物及菌群代谢物进入肝脏的第一道过滤器 已有研究发现多种因素会改变肠黏膜屏障通透性 例如乙醇对上皮细胞具有毒性可破坏肠上皮细胞间的紧密连接致其通透性增强 高脂肪饮食()可直接或间接加剧肠黏膜屏障损伤 通过刺激小肠细菌过度生长增加肠道菌群中肠黏膜屏障破坏物种的数量增强肠黏膜炎症反应 还可增强肝脏对胆固醇转变为胆汁酸的代谢从而影响肠道菌群对胆汁酸的修饰导致次级胆汁酸水平增加如产生的脱氧胆酸()可通过增强活性氧生成诱导肠黏膜屏障通透性改变 通过肠黏膜屏障后肠道渗漏物及菌群代谢物可通过门静脉转移至肝脏 肠道菌群与慢性肝脏疾病慢性肝病如慢性乙型肝炎、酒精性肝病()、非酒精性脂肪肝病()、非酒精性脂肪性肝炎()及肝硬化等是 发病的重要危险因素 既往研究表明肠道菌群紊乱和肠道渗透性改变是慢性肝病晚期的共同特征 肠道菌群失衡和肠通透性增加可促进 及微生物有害代谢物如脂多糖()通过门静脉流入肝窦从而促发导致肝脏炎症恶化的炎性级联反应比如肠道菌群失衡和肠通透性增加造成 患者体内 水平升高 与 样受体()结合过度激活 细胞继而使机体产生大量炎症细胞因子导致 患者肝脏炎性改变并造成肝损伤 对肥胖女性肠道菌群的分子表型特征研究表明其肠道内产 的菌群数量明显增加 此外产 的菌群也被发现在 患者肠道中可持续富集动物实验也证实了高脂肪饮食能够增加小鼠肠道通透性使其门静脉内 浓度增加并通过肝细胞表面 样受体介导肝脏炎症造成 患者持续性的肝损伤 在慢性肝病发展过程中肠黏膜屏障受损致使门静脉和全身血液 水平升高高水平 进一步活化/介导的肝星状细胞()并有助于其过度分泌和沉积胶原等细胞外基质蛋白导致肝硬化的发生 肠道菌群在 中的作用机制.肠渗漏及 样受体促进 的发生发展慢性肝病和 发展的各个阶段均存在肠渗漏现象致使 从肠道漏出通过门静脉进入肝脏并通过肝细胞表面受体介导的信号通路促进了 的发生发展 是细菌细胞壁的重要组成部分 研究发现在致癌剂诱导的 小鼠模型循环血液内可检测到高水平的 长期应用低毒剂量的 可显著增加 肿瘤的体积和数量 由于肠道渗透性改变进入到血液中与肝细胞表面 结合 存在于包括 细胞、及内皮细胞等在内的多种类型肝细胞中 等发现非骨髓来源的 和肝细胞是 的主要靶标其通过与 结合介导肝细胞再生从而导致 的代偿性增殖 还可通过 促进肝分裂原上皮调节蛋白的表达增加进而促进肝细胞增殖和抑制肝细胞凋亡 在 动物模型中使用抗生素方案减少 或对肝细胞进行 基因敲除可防止 过度增殖证实了 轴在 发生发展中的重要作用.菌群失衡及其代谢产物对 发生发展的作用宏基因组测序揭示了慢性肝病和 患者肠道菌群的变化表现为有害菌的增多有益菌的减少 比如在肝硬化患者中表现为肠杆菌科及奈瑟菌科等有害菌增加而乳杆菌、双歧杆菌等有益菌却显著减少 肠道菌群失衡可通过肠道菌群的有害代谢产物来影响 在 诱导的 中肠道革兰氏阳性菌尤其是梭菌属数量增加导致血液中的细菌代谢物 合成增多 主要是通过肠肝循环引起 中的促进衰老相关的分泌表型()的产生进而在肝脏中分泌各种炎症和促肿瘤因子促进 相关的 发展 在抑制细菌的 羟化酶后胆汁酸代谢(位脱羟基)为 受到限制 血清水平降低 相关的 的恶性进展得到了缓解 进一步研究表明 主要通过激活 信号通路诱导 相关的 发展 除 外肠道细菌代谢产物如短链脂肪酸()不仅能够为肠上皮细胞提供能量来实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期源而且可以改变肠黏膜通透性导致肠道有害渗漏增多从而促进 的发展.肠道菌群调节肿瘤微环境影响 的发生发展肠道菌群会影响肿瘤微环境进而促进 的发展 等发现肠道菌群是抗肿瘤免疫的重要调节者其使用胆汁酸作为信使来调节肝窦内皮细胞上趋化因子()水平从而控制趋化因子 依赖的肝自然杀伤 细胞()积聚积聚的 细胞具有激活的表型并抑制肝肿瘤的生长 因此通过抗生素治疗去除革兰氏阳性细菌(含有将初级胆汁酸向次级胆汁酸转化的细菌)相应的次级胆汁酸减少和初级胆汁酸增加有效诱导了肝脏 细胞积累导致肝细胞抗肿瘤免疫增强及肝肿瘤生长减缓 进行胆汁酸代谢细菌定植或补充次胆汁酸也可逆转 细胞的积聚改变肠道共生细菌对肝肿瘤生长的抑制 此外肠道菌群失调也会刺激肠上皮细胞特别是簇细胞分泌大量的白介素()能够活化肝脏 型巨噬细胞并分泌趋化因子()激活上皮间充质转化途径促进 的形成、侵袭和迁移 肠道菌群作为 治疗靶点的应用前景.抗生素抗生素治疗主要是通过减少肠道内细菌总数减少细菌易位从而抑制来自肠渗漏引起促炎信号的激活 比如晚期肝硬化患者长期口服诺氟沙星能有效减少患者小肠细菌过度生长和细菌易位降低自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征 年再发生的概率提高患者生存率 等发现 尤其是 患者短期给药利福昔明可抑制患者内毒素促炎细胞因子的产生 有研究发现通过氨苄西林、新霉素、甲硝唑和万古霉素组成的口服抗生素组合持续灭菌肠道可有效减少/诱导小鼠 肿瘤的数量和体积然而大部分研究结果并不能直接转化为患者的治疗方案因为长期联合抗生素(如新霉素等肾毒性药物)治疗对患者有害尤其是肠道内的共生菌群可能由于长期用药被消耗殆尽 此外抗生素预防和治疗 可能是长期、甚至终生过程 在 患者中如何使用安全性高的抗生素还有待临床实验研究.拮抗剂肠道菌群刺激肝细胞表面的 活化、促进 发展是慢性肝损伤、炎症和纤维化的长期结果 途径在慢性肝病和 发生过程中作为肠道菌群通过肠 肝轴促进 发展的中介物起着关键作用运用 的拮抗剂可以为治疗 提供新策略 目前已开发多种 拮抗剂包括结合 类、拮抗 结合的相互作用类、拮抗 相互作用类、直接靶向 类、抑制 活性类等 到目前为止这些药物均未在慢性肝病及 患者的临床实验中进行过测试 主要是由于长期抑制 可能导致免疫抑制造成慢性肝病及 患者的免疫功能严重受损 因此需要对 拮抗剂的安全性进行仔细评估然后才能开展其对预防和治疗慢性肝病及 长期疗效的研究.益生菌益生菌对肠道菌群的调控可能为治疗或预防 发展提供一种新的途径 使用益生菌有助于恢复肠道菌群组成、改善肠道屏障功能从而减轻肠道 肝脏炎症和抑制 发展 等发现 小鼠给予益生菌喂养显著减缓了 的进展同时肿瘤的体积和重量均减少了 在 诱导的小鼠 发生过程中食用高剂量的益生菌混合物可重塑肠道菌群的特定区域抑制革兰氏阴性菌的生长进而改善肠道屏障完整性及减轻肠道炎症改善慢性肝脏炎症和抑制肿瘤生长 等发现硫代乙酰胺诱导 大鼠发生肝硬化是通过激活/通路 早期给予植物乳杆菌干预可以显著抑制大鼠肝细胞、和 表达从而预防肝硬化向 进展 总的来说尽管益生菌在动物模型中的治疗效果良好但仍需设计良好、大规模和强有力的临床研究来支持益生菌可用于治疗人类慢性肝病及.粪便菌群移植()是一种将从正常供体获得的粪便溶液移植到受体肠道的过程以直接改变受体肠道的菌群组成并调节受体的健康或治疗某种疾病 已用于治疗复发性艰难梭菌十二指肠感染实现了比标准抗生素治疗更好的临床改善效果 目前 已被证明在通过免疫检查点抑制剂疗法治疗的癌症类型如结直肠癌、非小细胞肺癌及黑色素实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期瘤等具有良好疗效 同样的 增强了免疫检查点抑制剂的抗肿瘤作用为 的预防与治疗提供了潜在策略 尽管 具有抗肿瘤的应用前景但这一过程由于整个肠道菌群与治疗菌群一起转移而缺乏有效控制 因此仔细评估捐赠者的健康及控制其肠道菌群特异性组成至关重要此外仍需大量的临床实验数据来支持这一疗法应用的有效性和安全性 小结与展望肠道菌群在 中的作用机制研究主要集中在三个方面 一方面在慢性肝病进展过程中肠黏膜屏障破坏及肠道菌群生态失衡造成了肠渗漏增加 肠道渗漏物如 会通过 轴激活炎症性的肝细胞表面 进而促进肝细胞增殖及抑制肝细胞凋亡导致 的发生发展另一方面肠道菌群失衡产生的一些毒性代谢产物如 及 等也可增加 发生发展的风险最后肠道菌群通过调节多种信号分子影响肝细胞的肿瘤微环境进而促进 的发展 这些致癌机制的研究提示可通过靶向肠道菌群如使用抗生素、拮抗剂及益生菌等为 的治疗提供新的策略 目前肠道菌群与 关系的研究仍有亟待解决的问题 研究人员仍然缺乏对不同菌群在 发生发展过程中的个体效应及其对疾病进展的具体贡献的详细了解包括不同菌群如何调节肠黏膜通透性、通过衍生物直接影响肝脏炎症及肿瘤微环境等 其次基于肠道菌群的 治疗策略大部分都应用于动物模型缺乏相关转化医学的研究以支持其可有效应用于人体的临床治疗未来针对不同菌群的功能分析、机制研究、相关转化医学研究是将基于肠道微生态理论的 治疗策略从临床前模型转化为临床应用的关键最终设计针对疾病不同阶段肠道菌群特定的治疗方法以治疗慢性肝病减缓肝硬化和抑制 的发生发展参考文献 .():.():.():.:.():.():.():.():.?.():.():.:.():.:.():.():.():.:.():.():.阿比丹拜合提亚尔郭津生.慢性肝病病因特异与非特异的肝细胞肝癌发生机制.泸州医学院学报():.():.():.实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期 .:.():.:.():.:.():.().():.:.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.():.刘熙称童曼曼李凌巍等.肠道菌群与肝细胞癌关系的研究进展.胃肠病学和肝病学杂志():.():.:.():.():.():.():./().:.:.():.实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期 .():.():.:.():.():.(收稿日期:修回日期:)肿瘤快讯通过高通量 测序和生物信息学分析评价癌痛消方对原发性肝癌大鼠的干预作用肝癌是一种常见的恶性肿瘤治疗困难预后差 癌痛消方()作为一种中药方剂在临床治疗原发性肝癌()已有十多年的历