肠道菌群_肠道微生态与心血管疾病发生的关系研究进展.pdf

Med J Chin PLA,Vol.48,No.7,July 28,2023851中图分类号R541文献标志码ADOI10.11855/j.issn.0577-7402.2696.2022.0830声明本文所有作者声明无利益冲突引用本文吴金春,刘彦民,苏晓灵.肠道菌群/肠道微生态与心血管疾病发生的关系研究进展J.解放军医学杂志,2023,48(7):851-855.收稿日期2021-11-18录用日期2021-11-26上线日期2022-08-30肠道菌群/肠道微生态与心血管疾病发生的关系研究进展吴金春，刘彦民，苏晓灵*青海省人民医院心血管内科，青海西宁810006综述基金项目青海省应用基础研究计划项目(2022-ZJ-758)作者简介吴金春，医学博士，副主任医师，主要从事心血管常见病、多发病的临床诊治工作，以及心律失常方面的基础与临床研究工作通信作者苏晓灵，E-mail：摘要肠道菌群(GM)/肠道微生态(IM)在维持人体内环境稳态及维护健康方面具有重要意义。心血管疾病(CVD)是当前全球发病率及致死率均较高的一类疾病。已有研究证实，GM/IM失衡与CVD的发生及发展密切相关。GM/IM部分代谢产物也可作为CVD的生物标志物，对其进行检测或干预可能成为CVD诊断、预防或治疗的一种手段；从GM/IM层面进行临床药物代谢评价、药效评估、优效筛选也是临床药理学的一个研究方向。随着精准医学及大健康理念的推广实施，GM/IM全基因组测序及代谢组学等研究的深入，GM/IM与CVD关系的基础研究及临床应用转化也将成为今后的研究热点。本文就GM/IM与CVD的关系研究现状进行综述，旨在为CVD的防治提供诊疗思路及相关参考。关键词肠道菌群；肠道微生态；心血管疾病Researchprogressontherelationshipbetweenintestinalmicroflora/microecologyandcardiovasculardiseaseWu Jin-Chun,Liu Yan-Min,Su Xiao-Ling*Department of Cardiology,Qinghai Provincial Peoples Hospital,Xining,Qinghai 810006,China*Corresponding author,E-mail:This work was supported by the Application and Basic Research Project of Qinghai Province(2022-ZJ-758)AbstractGut microflora(GM)or intestinal microecology(IM)is of great importance in maintaining human homeostasis and health.Cardiovascular disease(CVD)is a global health burden nowadays with high morbidity and mortality,the existing research confirmed that GM/IM metabolic imbalance is closely related to the occurrence and development of CVD,and some GM/IM metabolites can also be used as biomarkers of CVD disease,and their detection or intervention becomes a possible means of diagnosis,prevention or treatment of CVD.Clinical drug metabolism and efficacy evaluation,and superior effect screening from the GM/IM level is also a research direction of clinical pharmacology.With the implementation of the concept of precision medicine and a wide health,GM/IM whole-genome sequencing and metabolomics continue to be researched,the basic research and clinical application of GM/IM and CVD will be a hot topic in the future.The research status of the relationship between GM/IM and CVD has been reviewed in present paper for providing diagnosis and treatment ideas and related references for the prevention and treatment of CVD.Key wordsgut microflora;intestinal microbiota;cardiovascular disease心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)在全球范围内的发病率和致死率均较高1，已成为重大的公共卫生问题2。肠道菌群(gut microflora，GM)/肠道微生态(intestinal microbiota，IM)在维护人体内环境稳态及维持健康方面具有重要意义3，GM/IM失调可扰乱机体的基础代谢，促进全身炎症级解放军医学杂志2023年7月28日第48卷第7期852联反应、胰岛素抵抗和心血管风险增高，进而诱发高血压、动脉粥样硬化、心力衰竭、心律失常、血栓易感性增加等一系列心血管疾病或综合征4。应用综合手段研究GM/IM与CVD发生发展的关系，进一步从GM/IM平衡角度对CVD的发病机制及临床干预进行探讨，可为CVD的预防及治疗提供新的思路，也是宏基因组学及代谢组学等技术引导下精准医学的拓展和延伸。本文结合最新文献报道，就GM/IM与常见CVD发生的关系进行综述，旨在为CVD的防治提供治疗思路及相关参考。1GM/IM与CVD发生的关系“心-肠”轴概念人体肠道中共生细菌种类多达1000余种，总数约38万亿，细菌总量约占人体质量的0.3%，是人体最大的隐形“器官”5。GM/IM在机体物质代谢、生长发育、免疫调节、疾病发生等方面均起着极其重要的作用，当GM/IM的动态平衡被破坏时，将引起一系列病理生理变化，如CVD、肥胖、糖尿病、阿尔兹海默症等均与GM/IM失调密切相关6-7。而当发生CVD(如冠心病、心力衰竭、心律失常等)时，心功能明显降低，进而引起胃肠淤血、消化功能障碍、肠道菌群失衡等，又可进一步影响GM/IM的正常代谢。在现代微生态学研究的背景下，这一理论被重新认识，GM/IM被认为是机体最大的“器官”，GM/IM稳态对机体正常代谢具有积极作用，GM/IM失衡则可影响宿主的内分泌、免疫、神经系统，引起一系列的病理生理改变，导致CVD的发生，即所谓“心-肠”轴调整。“心-肠”轴概念的建立，有助于进一步加深对GM/IM与CVD关系的理解。随着宏基因组学、代谢组学等技术的广泛应用，GM/IM已逐步用于探究改善CVD进程及精准治疗等领域，可为CVD的防治提供新的思路和策略8。2GM/IM与常见CVD的关系2.1GM/IM与高血压高血压是全球最普遍、最常见的心血管疾病，也是导致多种CVD发生的重要危险因素9。原发性高血压发病机制尚不完全清楚，但可防可控，因此，寻找新的致病点并进行有效的靶向治疗一直是高血压防治工作努力的方向。1985年Honour等10对SD大鼠肌内注射皮质酮类药物建立高血压模型，并证实了可通过抗生素或GM/IM移植调节高血压模型大鼠的血压水平。随后的研究进一步发现，高血压的严重程度与其相关的GM/IM种类及数量增减有关，如杆菌/球菌比例增大、乙酸盐/丁酸盐产生菌数量减少可降低血压，其机制可能为药物与GM/IM数量及代谢相互影响，互为因果11-12。一项研究证实了这种串扰关系，Yoo等13发现，体内“氨氯地平”代谢是通过抗生素抑制GM/IM的代谢活性而提高了药物的生物利用度，GM/IM还可通过影响内分泌、神经、心血管系统发挥多种生物学效应，提示通过药物干预改变GM/IM的种类和代谢产物来调节血压可能成为高血压发病机制及治疗研究的一个新方向。2.2GM/IM与动脉粥样硬化动脉粥样硬化的发病机制包括血栓形成、脂质浸润、巨噬细胞受体缺失、致平滑肌突变、内皮损伤反应、炎症反应等学说，但无论哪种学说均不能全面地阐释动脉粥样硬化的发生发展过程14。有研究发现，GM/IM可通过饮食及其代谢的特定成分影响机体的脂质代谢和动脉粥样硬化过程，即通过“肠肝循环”对动脉粥样硬化产生影响15。Fu等16通过对受试者的GM/IM、体重指数和血脂进行系统分析，证实三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇与GM/IM存在关联，且与年龄、性别和遗传因素无关。Lam等17对心肌梗死模型大鼠的研究发现，应用广谱抗生素可使大鼠心肌梗死面积缩小，分析其原因主要与广谱抗生素影响芳香族氨基酸分解代谢产生的分解物及瘦素水平相关。此外，有研究发现，动脉粥样硬化斑块样本中的细菌群落与总胆固醇、谷丙转氨酶和纤维蛋白原等临床检验参数相关，GM/IM及其代谢物可通过多种途径影响动脉粥样硬化的发生发展，但其机制目前尚不完全清楚18。Reijnders等19分析了抗生素(阿莫西林、万古霉素等)对肥胖、糖尿病前期男性患者GM的影响，结果提示，抗生素不影响胰岛素敏感性、代谢产物及炎症反应，表明应用抗生素干扰人的GM/IM对代谢及健康无明显影响。Yoshida等20对口服抗生素干预GM/IM能否改善肥胖患者的代谢参数并起到治疗肥胖的作用进行Meta分析，结果发现口服抗生素治疗未能改善肥胖患者的代谢参数，抗生素减肥治疗无效。以上研究均提示，GM/IM可影响动脉粥样硬化的病理过程，但其机制尚未完全明了，GM/IM如何影响脂质代谢及动脉粥样硬化的病理过程将是今后研究的一个方向及重点。2.3GM/IM与心力衰竭“心衰-肠道假说”致病机制已在多个研究中得到证实。长期慢性心力衰竭由于心脏射血分数降低，心输出量低下，导致体循环和胃肠道淤血及组织器官水肿，胃肠动力减弱，进而引起肠壁滤过性增加、微循环障碍，GM/IM成分移位进入宿主循环，产生一系列生物学效应，加重心力衰竭的发生；此外，肠道上皮功能障碍使肠道对糖、蛋白质等营养物质的吸收能力减弱，导致宿主营养状态下降，心力衰竭的严重程度加重21-22。Med J Chin PLA,Vol.48,No.7,July 28,2023853有研究发现，慢性心力衰竭患者GM/IM数量随疾病的进展而明显增加，如沙门菌、志贺菌、弯曲杆菌、小肠结肠炎耶尔森菌和念珠菌属，而革兰阴性菌科、丹毒杆菌科和乳球菌科则明显减少23-24。Cui等25纳入53例心力衰竭患者和41例非心力衰竭对照者，对其肠道菌群进行全基因组及代谢组学分析，结果发现心衰患者的肠道菌群组成与对照组比较差异有统计学意义，且心力衰竭组中有特定的GM/IM失衡表现。Pasini等26发现，慢性心力衰竭患者由于肠道黏膜屏障功能下降及平衡破坏，导致细菌移位和体循环内毒素增加，继而引发炎症反应等生物化学反应，进一步加重了心衰。Trseid等27对慢性心力衰竭患者进行研究发现，血液中GM/IM代谢产物氧化三甲胺(trimetlylamine oxide，TMAO)及其前体胆碱、甜菜碱类物质的浓度与心力衰竭的严重程度明显相关，且该类物质是纽约心功能分级(New York Heart Association，NYHA)和