靶向Wnt_β-catenin信号通路的抗肿瘤活性分子研究进展.pdf

ngAJun.2023Journal of Hainarorma117cience2023年6 月Vol.36 No.2第36 卷第2 期海南师范大学学报（自然科学版）Doi:10.12051/j.issn.1674-4942.2023.02.017靶向Wnt/-catenin信号通路的抗肿瘤活性分子研究进展周董董，陈丹丹，邓小林，冯婷，徐静*（海南大学化学工程与技术学院/海南省精细化工工程技术研究中心，海南海口570228)摘要：Wnt/-catenin信号通路是一种在生物进化中具有高度保守性的信号传导途径，参与多种生物学行为并产生重要作用，但该信号通路的异常激活也是引发多种癌症的原因之一，基于此两种特点开发靶向Wnt/-catenin通路的抗肿瘤药物是当前研究热点。本文介绍了Wnt/-catnein信号通路，并综述了2 0 18 一2 0 2 1年靶向该信号通路的抗肿瘤活性小分子的生物学行为调控、作用细胞及动物模型研究进展。关键词：Wnt/-catenin信号通路；抗肿瘤活性分子；作用机制；研究进展中图分类号：R285文献标志码：A文章编号：16 7 4-49 42(2 0 2 3)0 2-0 2 2 3-0 7Advances in Antitumor Molecules InhibitingWnt/-catenin SignaliZHOU Dongdong,CHEN Dandan,DENG Xiaolin,FENG Ting,XU Jing(Hainan Provincial Fine Chemical Engineering Research Center,College of Chemical Engineering and Technology,Hainan University,Haikou 570228,China)Abstract:The Wnt/-catenin signaling pathway is a highly conservative signaling pathway in biological evolution.Nowadays,itis well known that Wnt/-catenin signaling is widely implicated in a variety of biological behaviors and its abnormal activationcontributes to the initiation and progression of various human cancers.Considering the above mentioned characteristics,it has be-come a topic of research for the antitumor molecules targeting Wnt/-catenin signaling with greater efficacy and potential fortherapeutic benefits.The present review summarizes Wnt/-catnein signaling pathway and its related antitumor small moleculeinhibitors reported during 2018 to 2021,highlighting the regulation mechanism,tested cell lines and xenograft models.Keywords:Wnt/-catenin signaling pathway;antitumor molecules;mechanism of action;research progressWnt/-catenin信号通路是由Wnt蛋白与膜蛋白受体结合激发由上游至下游的级联反应并且调控多种生物学行为的一种信号传导途径，具有高度保守性。除此之外，Wnt/-catenin信号通路的激活与关闭参与调控细胞增殖,肿瘤细胞糖酵解,癌症发生、发展、恶化和转移等生物学过程1-4。目前认为,以Wnt为受体激活的信号通路分为3种：经典Wnt/-catenin信号通路、非经典平面细胞极性通路（PCP）和Wnt/Ca2+信号通路5-6 。-catenin是经典Wnt信号通路的核心成员而在非经典的Wnt信号通路激活表达中不占据主导地位7。本文以经典Wnt/-catenin信号通路为主来介绍。收稿日期：2 0 2 2-0 7-18基金项目：海南省重点研发项目（ZDYF2021108）；海南省重大科技项目（ZDKJ202008,ZDKJ202018)；国家自然科学基金项目（8 197 32 2 9,8 2 16 0 6 7 5）；广东省海洋药物重点实验室开放课题（LMM2021-4）；海南大学协同创新中心项目(XTCX2022STB01)*第一作者：周董董（1996 一），安徽准北人，硕士研究生，研究方向为红树林天然产物研究。E-mail:*通信作者：徐静（198 1一），山东青岛人，教授，研究方向为海南特有药用植物和红树林微生物天然产物研究以及药物先导化合物的开发。E-mail:的2242023年海南师范大学学报（自然科学版）1经典Wnt信号通路经典Wnt信号通路主要由Wnt、Fz d、D v l、A x i n、G SK 3、-catenin和TCF/LEF蛋白等组成。Wnt蛋白是激活Wnt信号通路必需的一部分,其主要受体是卷曲蛋白Frizzled(Fzd)8。D v l 蛋白具有高度保守的结构域，给多种蛋白提供结合位点，识别结合Axin9-2。A x i n 蛋白又称支架蛋白,起到支架的作用。GSK3进化上非常保守并且普遍存在于哺乳动物真核细胞中。在经典Wnt/-catenin信号通路中,GSK3通过结合降解复合物来使游离-catenin的含量降低。-catenin连环蛋白是一种进化保守的多功能蛋白，是经典Wnt/-catenin信号通路的绝对核心成员。当Wnt信号通路激活时会影响细胞增殖，癌症发生、转移等多种生理过程13-1。当Wnt通路处于关闭状态时，细胞内的降解复合物稳定持续地降解游离的-catenin使其在细胞质内含量保持低水平16 。与此同时,细胞核内转录辅助抑制因子(Groucho蛋白)与TCF结合催化靶基因区域组蛋白去乙酰化从而抑制靶基因转录17 。如图1-A所示，当不存在Wnt蛋白时，细胞质内的-catenin被降解复合物捕捉并且被CK1、G SK 3磷酸化8 ,被磷酸化后的-catenin被识别降解，从而实现细胞质内-catenin的低浓度导致其由于含量过低不向细胞核内位移，同时在Wnt信号缺失的情况下，转录辅助抑制因子（如Groucho)与TCF结合抑制靶基因转录19。如图1-B所示，当存在Wnt蛋白时，Wnt蛋白与膜受体Fzd和LPR5/6结合组成复合物信号体2 0 ,并且在Wnt刺激下诱导LPR5/6上1个PPPSP基序磷酸化并为Axin提供结合位点2 1。激活后通路中的Dvl蛋白被Fzd蛋白募集2 2 ,Axin也与部分区域磷酸化的LPR5/6结合，同时与Axin结合的CK1和GSK3蛋白继续诱导磷酸化LPR5/6的其他区域,这种双重磷酸化促进LPR5/6进一步与细胞质中Axin结合2 3。这样一个持续的过程会导致细胞质中由Axin主导的降解复合物被破坏，虽然破坏的复合物仍可以捕获-catenin，但无法通过-TrCP泛素化，因此无法稳定持续降解-catenin。这样使得细胞质中-catenin含量增加，并最终向细胞核内位移激活靶基因的表达2 4A通路关闭状态B通路激活状态WitLPRFrizzledLPRFrizzledPPDvIGSKSACKIATAXAPCGSK3B-cateninCKTB-catoninBacaicnin蛋白酶体降解BcateninB-caleninB-calenin靶基因表GouohtD达如c-Myc靶基因表等达如c-Myc等图1Wnt/-catenin经典信号通路Figure1Wnt/-catenin classical signaling pathway2Wnt/-catenin信号通路与癌症的关系肿瘤常具有增殖迅速、侵袭转移能力强等特点，Wnt/-catenin信号通路的激活与关闭参与调控细胞225第2 期周董董，等：靶向Wnt/-catenin信号通路的抗肿瘤活性分子研究进展增殖和肿瘤的发生等生物学过程1-2 。根据近年来的研究报道,Wnt/-catenin信号通路参与调控结肠癌2 5肝癌2 6 、宫颈癌2 7 、肺癌2 8 和胃癌2 9 等大部分肿瘤的发生。各类型的肿瘤发生大多伴随着Wnt/-catenin信号通路上游因子发生变化,如结直肠癌中APC蛋白的突变30 、肝癌中-catenin的高表达2 等。-catenin的含量发生变化使其向细胞核内转移并与TCF转录家族结合激活c-Myc、细胞周期蛋白Cyclin D1等靶基因表达31。靶基因的过度表达和表达失控都会造成细胞的周期紊乱并进入增殖期，也会使细胞获得永生功能进行无限增殖，促进肿瘤的发生32-33。3靶向Wnt/-catenin信号通路的活性分子研究进展由于Wnt/-catenin信号通路参与调控多种生物学行为，与肿瘤的发生、增殖等息息相关。因此寻求能靶向抑制Wnt/-catenin信号通路并具有抗肿瘤功能的活性分子是当前研究的重点。为了更好地体现当前研究热点，本研究按药物、植物、真菌和人工合成4种来源对从2 0 18 一2 0 2 1年已发表的研究论文中报道的活性分子进行了分类34-6 。其中药物来源5个,主要是针对具有生物活性的药物进行抗肿瘤活性研究;植物来源2 6 个，从植物的各个组织分离提纯得到；真菌来源2 个，分别为次级代谢产物和菌代谢提取物；人工合成来源3个。在表1中对所有的活性分子的名称、生物学行为调控、作用细胞和参考文献进行了描述。表1抑制Wnt/-catenin信号通路活性分子Table1Compounds that inhibit the Wnt/-catenin signaling pathway活性分子名称信号通路相关分子变化作用对象（细胞、动物模型）参考文献结肠癌细胞HCT116、硝唑尼特（Nitazoxanide）下调裸鼠结肠癌模型中-catenin的表达34 小鼠模型胡椒碱(Piperine)下调Wnt、L RP-6、p-G SK 3、c y c l i n D 1-catenin表达结肠癌细胞HT-29、35 塞来昔布(Celecoxib)上调GSK3、A x i n 1表达裸鼠移植瘤模型。结肠癌细胞HCT116和SW480、匹莫齐特(Pimozide)下调-catenin、c-M y c 的表达36裸鼠移植瘤模型下调Wnt-3a-catenin、c-my c、p-CSK-3的表达替米沙坦(Telmisartan)肺癌细胞A59437上调GSK-3的表达乳腺癌细胞MCF-7、肺癌细胞A549、黄夹次苷甲(Peruvoside)下调降低GSK3、-catenin、c-M y c 和cyclinD1表达38 肝癌细胞HepG2下调-catenin、c y c l i n D 1、c-M y c 和survivin表达丹皮酚(Paeonol)结肠癌细胞HCT11639 上调CSK3表达骨髓瘤细胞ANBL6、A NBL 6-BR、A RP1石蕊碱(Lycorine)下调-catenin表达40和KMS11异硫氰酸苯乙酯下调p-GSK3-catenin、c-M y c 表达结肠癌细胞系DLD-1和SW48041(Phenethyl isothiocyanate)上调GSK3表达萝卜硫素(Sulforaphane DL)选择性抑制Wnt信号通路的功能表达结肠癌细胞SW480、D L D 1和HCT116