Y染色体使结直肠癌和膀胱癌对男性更致命 (1).pdf

医药资讯Y染色体使结直肠癌和膀胱癌对男性更致命Y染色体是人体内的两个性染色体之一,男性拥有一个X染色体和一个Y染色体,而女性则拥有两个X染色体。尽管Y染色体主要决定男性的性特征，但它在一些疾病包括癌症方面也起着一定作用。在癌症临床结果和肿瘤生物学方面，性别差异是明显的,男性通常受到更严重的影响。男性患者中，几个因素导致Y染色体与癌症严重程度增加有关-5 :(1)抑癌基因,Y染色体含多个抑癌基因,这些基因有助于调控细胞生长并防止肿瘤形成。这些基因的丧失或失活可能导致细胞生长失控,增加患癌风险。(2)免疫应答,Y染色体影响免疫应答，免疫应答在癌症的监测和防御中起关键作用。男女之间的免疫功能差异受到Y染色体影响,影响机体检测和清除癌细胞的能力。(3)激素影响,激素如睾酮由Y染色体上的基因调控。这些激素可以影响癌症的发展和进展。例如,睾酮可以促进某些对激素敏感的癌症(如前列腺癌)的生长。(4)遗传不稳定性，与其他染色体相比，Y染色体具有较高的突变率,这种遗传不稳定性可能有助于癌症的发展,并可能使其具有侵袭性。此外,男性和女性之间在转移率和治疗反应也存在差异。目前,我们认为性别差异与女性更健康的生活习惯有关，例如少量的红肉、加工肉类和酒精的摄入，以及性激素的作用。然而，我们尚不清楚性别特定机制如何与基因型相互作用。关于Y染色体含有少量编码蛋白基因的问题,除了性别决定基因之外，它们在癌症特征和临床结果方面受到的关注有限。2 0 2 3年6 月2 1 日，Nature发表了两篇研究论文 Ychromo-some loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity0和 Histone demethylase KDM5D upregula-tion drives sex differences in colon cancer17,其研究对象分别为在男性中尤为具有侵袭性的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)和膀胱癌(bladder cancer)。前者发现，一些细胞中整个Y染色体的丧失提高了患侵袭性膀胱癌的风险,并可能使膀胱肿瘤逃避免疫系统的检测。后者发现,小鼠中的一个特定Y染色体基因提高了结直肠癌向身体其他部位扩散的风险。最近的研究借助最细测序技术和CRISPR介导的整个Y染色体敲除揭示了Y染色体在男性性别决定和精子生成中的重要作用。在衰老男性中，,Y染色体丧失(loss of the Ychromosome,LOY)与许多不良健康后果相关。例如,造血细胞中的LOY与心脏纤维化和多种癌症风险增加有关。在膀胱癌中,LOY在1 0%4 0%的肿瘤中被发现。这并不奇怪，因为膀胱癌通常由烟草和工业化学物质的环境暴露引起，而这些物质已知会导致DNA损伤和LOY的发生。Abdel-Hafiz等描述了LOY和相应的Y染色体基因(如KDM5D和UTY)丢失如何赋予膀胱癌侵袭性表型,并使LOY肿瘤对免疫疗法更加脆弱。研究人员使用具有LOY的自然发生的膀胱癌细胞以及CRISPR介导的整个Y染色体删除，在小鼠中建立了Y+和Y-癌细胞模型,并进行了体外和体内研究。研究人员还开发了一个LOY基因表达签名来研究人类样本。研究结果表明,具有LOY的癌细胞具有更具侵袭性的生长表型,并且低LOY基因签名评分与癌症患者的不良临床预后相关(图1)。光谱流式细胞术和GeoMX hi-plex空间蛋白组学分析显示具有LOY的小鼠肿瘤表现出免疫抑制性的肿瘤微环境(tumourmicroenvironment,TME),其中CD8*T细胞出现显著衰竭。研究使用单核RNA测序(single-nucleiRNA sequencing，s n RN A-s e q)和基于组织学的共检测(co-detection by indexing，C O D E X)分析，在具有LOY的人类膀胱癌标本中发现了类似的结果。这些发现进一步得到了临床相关性支持,因为具有LOY的膀胱癌患者对靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade,ICB)治疗显示出改善的治疗反应,这在治疗晚期膀胱癌中常常使用。综上所述,第一项研究提供证据，证明LOY与膀胱癌中的更具侵袭性的肿瘤生长和不良预后之间存在联系。此外,研究还表明,LOY肿瘤在肿瘤微环境(TME)中促进CD8+T细胞的衰竭,使男性患者对免疫检查点阻断治疗更为敏感。目前的癌症中,结直肠癌(CRC)是性别特异性差异最显著的,它是最常见的癌症死亡原因之一,通常与转移有关 8 。另一项研究中,Li等 7 利用一种基因工程小鼠模型研究了结直肠癌(CRC)的性别差异,该模型模拟了人类中最常见的突变一Kras基因激活突变和Apc和Trp53基因缺失(称为iKAP)。研究发现雄性小鼠比雌性小鼠有更差的生存结果和更进展的疾病。这种性别差异在野生型KRAS表达的iAP模型中并未观察(下转封三)中国标准连续出版物号：ISSN1003-6350CN46-1025/R邮发代号：8 4-1国内定价：每期1 5:0 0 元全年36 0.0 0 元ab0.50到,表明致癌的突变KRAS是该现象的驱动因素。此外,这些观察结果还反映在男性和女性结直肠癌(CRC)患者中，包括那些携带有突变KRAS表达的患者和那些携带野生型KRAS表达的患者的生存数据。接下来,研究人员在雄性小鼠中研究了原发性和转移性iKAP肿瘤携带突变KRAS表达开/关的iKAP肿瘤之间基因表达模式差异,揭示了一个由突变KRAS引发的单一Y染色体基因,Kdm5d编码一个组蛋白去甲基酶。研究分析显示，突变KRAS激活了转录因子STAT4,导致KDM5D的这表达上调。由于突变KRAS和KDM5D的表达与更具侵袭性的肿瘤阶段相关联,因此对KDM5D的促转移作用进行了研究。在男性肝转移iKAP细胞系L2-3中删除KDM5D没有改变细胞增殖，但确实减少了体外迁移和侵袭,并且抑制了肝转移的形成，同时还延长了雄性小鼠的生存。KDM5D作为基因抑制剂,其功能表现在利用ChIP-seq和RNA-seq对染色质标记进行分析后证实了两种基因的下调，这两种基因分别编码紧密连接蛋白AMOT和MHCI类抗原处理及呈递组分。这种下调现象在L2-3细胞系中与雄性性原发性肿瘤iKAP细胞系334 6 相比表现明显。随后的功能分析显示,通过在转移性iKAP细胞中删除KDM5D,可增强紧密连接的完整性和抗原引发的CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤力。总的来说，这些结果表明,KDM5D上调可能会破坏细胞粘附和肿瘤免疫，从而促进特异性雄性肿瘤转移。总的来说,这是首次有研究双重证实了Y染色体上的非激素基因在产生癌症差异方面的性别特异性机制9。然而，我们必须注意，Y染色体与癌症之间的关系颇为复杂，需要更深入的研究才能充分揭示其作用。尽管Y染色体可能增加男性患癌的严重程度，但它只是导致癌症发展的众多因素中的一个，个体的生活方式、环境因素和其他的基因变异同样扮演着重要的角色。参考资料1 Hughes JF,Page DC.The biology and evolution of mammalian Y chromosomes J.Annu Rev Genet,2015,49:507-527.2 Klein SL,Flanagan KL.Sex differences in immune responses JJ.Nat Rev Immunol,2016,16(10):626-638.3 Caceres A,Jene A,Esko T,et al.Extreme downregulation of chromosome Y and cancer risk in men JJ.J Natl Cancer Inst,2020,112(9):913-920.4Kido T,Lau YF.Roles of the Y chromosome genes in human cancers J.Asian J Androl,2015,17(3):373-380.5 Sano S,Horitani K,Ogawa H,et al.Hematopoietic loss of Y chromosome leads to cardiac fibrosis and heart failure mortalityJ.Science,2022,377(6603):292-297.6 Abdel-Hafiz HA,Schafer JM,Chen X,et al.Y chromosome loss in cancer drives growth by evasion of adaptive immunity J.Nature,2023.7 Li J,Lan Z,Liao W,et al.Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer JJ.Nature,2023.8 Ledford H.How the Y chromosome makes some cancers more deadly for men J.Nature,2023,618(7967):898.9 Dart A.The Y chromosome as a risk factor.Nat Rev Cancer,2023.TCGAurothelial MIBCP=1.8 10-48HighLoWFigure 1 LOY is associated with a worse prognosis for men with MIBCChr.YstatusRaceTobacco smokinghstoryHistological subtypeTumourstageLymphovascularinvasionLymph node stageMetastatic stageStageGradeAgeC1.0010.750.500.2504080120160Time(months)图1 Y染色体丧失与男性膀胱癌患者较差的预后相关性研究Chr.YstatusHigh(n=182)Low(n=118)RaceAfricanAmericanAsianVhiteTumour stageT1T3bT2T413TXExpressionP=0.029HR=0.6895%CI:0.48-0.97Age65years65yearsStageStagelStagellStage ll!Stage ivLymphovascular invasionNoYesHistological subtypeLymph node stage-YnighNon-papillaryYowPapillaryTobacco smoking hstoryCurrent reformed smoker for15yearsCurrent reformed smokerfor15yearsCurrent reformed smoker,duration not specifiedCurrent smokerLifelong non-smokerGradeLowgradeHighgradeMetastatic stageMOM1口MXNON3N1NXN2海南医学编辑部翻译、整理