文章编号：1006-3080(2023)04-0546-08DOI:10.14135/j.cnki.1006-3080.20220418002LinkerLibrary:基于几何特征的骨架跃迁片段库李璐，廖奕晨，沈子豪，李洪林，李诗良（华东理工大学药学院,上海市新药设计重点实验室,上海200237）摘要：骨架跃迁是目前应用最广泛的药物设计策略之一，但是现有骨架跃迁方法产生的化合物大多为已报道的先导化合物的衍生物或类似物，化学结构缺乏新颖性。针对现有骨架跃迁方法的局限性，提出了一种保持药效团与骨架之间的相对距离和角度不变的骨架跃迁策略，构建一个包含骨架几何特征的linker片段库：LinkerLibrary。该片段库可以根据骨架中心到连接点之间距离和角度，推荐结构新颖且可保持官能团相对位置的片段，有助于指导化合物的骨架跃迁并加速药物发现进程。关键词：骨架跃迁；几何特征；片段库；LinkerLibrary；药物设计中图分类号：TP392文献标志码：A新药研发过程一直以来都处于高投入、高风险、低产出的困境，一个创新药物从研发初期到成功上市，需要有5~10种同类型的药物进入临床试验；同时，为了保证进入临床试验的药物数量足够，临床前期需要得到250个左右的先导化合物，而这些先导化合物要通过生物测试从5000~10000个候选化合物中筛选获得[1]。因此，新药研发从概念的形成到成功上市，研发周期通常长达6~15a，研发成本投入高达6.5~26亿USD，且投入的费用有逐年攀升的趋势[2]。为了提高新药的产出率，各大制药公司都致力于开发药物设计的新方法和新技术[3]，其中，骨架跃迁是目前药物设计中应用最广泛的策略之一。骨架跃迁的概念最早在1999年由Schneider等[4]提出，它是将一个药物的核心骨架替换为新的、功能相似的基团，形成结构新颖且具有较好生物活性的新化合物[5]。骨架跃迁在药物设计中的主要目的包括增加与靶蛋白的相互作用、调节药物分子的理化性质、增加代谢稳定性、降低毒性、避免副作用和突破现有专利的保护等[6-10]。目前有多种计算方法可以实现骨架跃迁，包括基于3D形状相似性搜索、基于分子指纹相似性搜索、药效团匹配和片段替换。其中基于片段替换的骨架跃迁可以分为3类：第1类，基于断裂键矢量，CAVEAT是最典型的基于断裂键的连接方向进行片段替换[11]的方法；Rescore除了考虑连接点的矢量外附加考虑了药效团特征[12]；SHOP则进一步优化了连接点矢量的特征分布[13]；第2类，基于电子等排体，DiscoveryStudio中的ReplaceFragment模块和Open-Eye中的BROOD模块都是基于生物电子等排体指导骨架...
