CircRNA在脑胶质瘤发生发展中的调控机制和应用研究进展.pdf

2023 年 6 月Vol.50 No.3第 50 卷 第 3 期Jun.2023国际神经病学神经外科学杂志Journal of International Neurology and NeurosurgeryCircRNA在脑胶质瘤发生发展中的调控机制和应用研究进展周硕1，张作鑫2，任鹏2，曹勇勇1，吕胜青21.重庆大学医学院，重庆 4000302.陆军军医大学第二附属医院神经外科，重庆 400037摘要：脑胶质瘤是颅内常见的原发性恶性肿瘤之一，其病情进展快、复发率高、预后差。环状RNA（circRNA）是一种特殊的非编码RNA，具有独特的稳定性、组织特异性及疾病特异性。有证据表明，大量异常表达的circRNA在脑胶质瘤细胞的增殖、侵袭、迁移和凋亡等过程中展现重要作用，被认为是脑胶质瘤早期诊断和预后评估的一种新型生物标志物，将为脑胶质瘤的预防、诊断和靶向治疗提供新的思路和手段。该文概述了circRNA在脑胶质瘤发生发展中的调控机制，并对circRNA在脑胶质瘤临床诊疗应用研究的最新进展进行综述。国际神经病学神经外科学杂志,2023,50(3):66-72关键词：脑胶质瘤；环状RNA；生物标志物；靶向治疗中图分类号：R739.41 DOI:10.16636/ki.jinn.1673-2642.2023.03.013Regulatory mechanism of circular RNA in the development and progression of glioma and related application and research advancesZHOU Shuo1，ZHANG Zuoxin2，REN Peng2，CAO Yongyong1，L Shengqing21.School of Medicine，Chongqing University，Chongqing 400030，China2.Department of Neurosurgery，Xinqiao Hospital，Army Medical University，Chongqing 400037，ChinaAbstract：Glioma is a common primary intracranial malignancy characterized by rapid progression，high recurrence rate，and poor prognosis.Circular RNA（circRNA）is a special type of non-coding RNA and has unique stability，tissue specificity，and disease specificity.Current evidence has shown that abnormally expressed circRNAs play an important role in the proliferation，invasion，migration，and apoptosis of glioma cells and are considered novel biomarkers for the early diagnosis and prognostic evaluation of glioma，which provides new ideas and methods for the prevention，diagnosis，and targeted treatment of glioma.This article reviews the regulatory mechanism of circRNA in the development and progression of glioma and the latest advances in the application of circRNA in the clinical diagnosis and treatment of glioma.Journal of International Neurology and Neurosurgery,2023,50(3):66-72Keywords：glioma；circular RNA；biomarker；targeted therapy脑胶质瘤是颅内常见的原发性恶性肿瘤之一，占原发性脑恶性肿瘤的45%55%，具有侵袭性高，生长速度快，复发率高等特点。其中脑胶质母细胞瘤的患者中位生存期仅为1215个月，5年生存率仅为5%，其诊疗一直是神经外科领域的主要难题之一1。目前，临床上脑胶质瘤的诊断依旧依赖于病理学和影像学信息等传统手 综述 基金项目：国家自然科学基金面上项目（81972360）；重庆英才创新创业领军人才（医学领域）（CQYC20200303149）。收稿日期：2023-01-05；修回日期：2023-04-23作者简介：周硕（1999），女，硕士研究生在读，主要从事脑胶质瘤相关研究。通信作者：吕胜青（1971），男，主任医师、教授，医学博士，博士生导师，主要从事脑肿瘤发生发展分子机制和临床治疗研究。Email:。电子、语音版662023，50（3）周硕，等：CircRNA在脑胶质瘤发生发展中的调控机制和应用研究进展http:/段，治疗上已采用手术切除、放疗化疗联合的综合治疗，但面临肿瘤耐药以及肿瘤恶变等棘手问题。环状 RNA（circRNA）是一类无5 末端及3 末端多聚尾结构，首尾相连形成环形的特殊非编码 RNA2。因其独特的环形结构，能较好抵御核酸内切酶影响，与其他非编码RNA如长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）相比，具有更长的半衰期以及更稳定的转录前调节功能，在物种间具有高度保守性3。其在脑胶质瘤组织中存在特异性表达和多样性表达，并涉及肿瘤细胞活动，将有望成为脑胶质瘤诊断及预后评估的新生物标志物，并为脑胶质瘤治疗提供新思路4-7。本文从circRNA在脑胶质瘤中的生物调控作用机制出发，总结和分析近年来circRNA参与胶质瘤细胞增殖与凋亡、血管内皮生成、免疫调控等脑胶质瘤生发过程中的最新研究进展，展望其在脑胶质瘤分子学诊断上的应用前景，以及在靶向治疗等应用方面潜在的新手段和新思路。1CircRNA生成及调控作用机制1.1CircRNA来源及其特异性circRNA在生物体内的生成机制非常复杂。目前普遍认为其主要来源于编码RNA的外显子区域，少部分来源于内含子区域，由RNA聚合酶Pol内介导的信使RNA（messenger RNA，mRNA）可变剪切生成8（见图 1A）。circRNA种类繁多，且广泛存在于生物体各部位，包括脑、肝、心、肺、胃、结肠、肾等器官多种类型的组织。在不同表达部位，circRNA表达模式也高度不同，尤其在哺乳动物大脑及神经元组织中，circRNA更加多样化，主要原因被认为可能是脑组织中存在丰富的选择性剪接因子（alternative splicing factor，ASF）和 RNA 结合蛋白（RNA binding proteins，RBP）9。circRNA已被证实其与多种疾病，尤其与肿瘤生发相关。除脑胶质瘤外，其他肿瘤如肺腺癌、乳腺癌、胃癌及前列腺癌等中皆有circRNA与肿瘤生发相关性的研究报道10。circRNA在肿瘤组织中广泛存在异常表达，这提示其在肿瘤生发过程中扮演重要角色。1.2CircRNA调控作用机制circRNA参与细胞周期、端粒维持、凋亡以及血管生成和转移等多种生物活性的调控。一般认为circRNA主要作用为调控细胞基因表达，常体现在转录后水平11。circRNA可通过影响其他信号网络中的重要因子，从而间接调控靶基因的表达。如有些circRNA通过自身具有的A：circRNA生成；B：circRNA海绵作用、结合作用、翻译作用，框架作用；RBP：RNA结合蛋白，IQRF：内部核糖体进入位点。图1CircRNA生成及调控作用机制细胞核内含子配对内含子来源套索RNA由RNA结合蛋白调控Exon1Exon2Exon3Exon4RBP细胞质蛋白质蛋白质翻译作用框架作用结合作用海绵作用IQRF蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质BA外显子环状RNA外显子-内含子环状RNAmRNAmRNA核糖体circRNA蛋白质67http:/2023，50（3）周硕，等：CircRNA在脑胶质瘤发生发展中的调控机制和应用研究进展微小RNA应答元件（microRNA response element，MRE），能 与 微 小 核 糖 核 酸（microRNA，miRNA）相 互 作 用。circRNA主要通过如下几种作用参与多种细胞生物活动（见 图 1B）：circRNA 与 miRNA 之 间 的 海 绵 作 用，circRNA上存在许多miRNA结合位点，它们可竞争性与对应的miRNA进行特异性结合，如同海绵吸附。通过这一机制，circRNA 可特异性抑制 miRNA 对 mRNA 的负性调节作用，从而通过miRNA间接影响靶基因的表达，调控生物的生命活动。在细胞信号网络中，circRNA 可与lncRNA、mRNA 等一同作为内源竞争 RNA（competitive endogenous RNA，ceRNA）系统的重要部分互相影响和调节。circRNA的蛋白质结合作用，circRNA可以与不同的蛋白结合，形成特异性的RNA蛋白复合物，从而调控细胞活动，如肿瘤细胞生长等12。circRNA的翻译作用，circRNA自身可作为模板参与翻译，通过内部核糖体进入位点（internal ribosome entry Site，IQRF），生成具有调节细胞活动效益的多肽13。circRNA 的蛋白框架作用，circRNA可作为支架募集蛋白质，与之结合后互相作用，并以结合物形式影响相关基因的表达。2circRNA与脑胶质瘤生发脑胶质瘤的生成发展是一个极其复杂的过程，涉及大量细胞活动的调控。目前大量实验已证实，circRNA可直接或间接影响肿瘤增殖、分化、凋亡、血管内皮生成以及免疫细胞浸润等多种胶瘤细胞的生物学行为。通过比对肿瘤组织及正常组织中circRNA的表达差异，可探讨circRNA与胶质瘤生发机制的关系；研究circRNA在脑胶质瘤生成发展过程中参与的调控机制，如在TP53基因、受体酪氨酸激酶等脑胶质瘤细胞信号通路起到的作用，可为后续靶向药物的研究和提供理论支持14-15。2.1参与调控胶质瘤细胞的生命周期、增殖与凋亡肿瘤细胞恶性程度高是脑胶质瘤预后不佳的主要原因之一，在细胞行为上表现为细胞恶性增殖、凋亡减少、侵袭性强、出现黏附与迁移。circRNA与miRNA特异性结合，通过海绵作用，可直接靶向脑胶质瘤细胞重要的信号通路，抑制相关基因表达，达到调控肿瘤细胞恶性行为的目的。现已发现多种circRNA皆涉及肿瘤细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭。如 PENG 等16发现 circCPA4（hsa_circ_0082374）可通过与肿瘤抑制相关miRNA let-7的海绵作用，从而靶向调控CPA4基因表达，促进胶质瘤细胞凋亡，抑制肿瘤增殖、迁移和侵袭。ZHAN等17发现circPITX1可作为 ceRNA 网络体系（ceRNA networks，ceRNETs）中的重要介导因子，后者在临床样本中被证实可促进胶质瘤生长、迁移、侵袭。circPITX1敲低实验证明它可通过与miRNA329-3p 的海绵作用促进 NIMA 相关激酶 2（never in mitosis A related kinase 2，NEK2）的表达，而NEK2作为一种NIMA相关激酶，在胶质瘤细胞中普遍上调，并对恶性胶质瘤分级和预后评估有意义18。circRNA在信号网络中调控miRNA及蛋白激酶效果的作用具有复杂性，如circ-0001946可与miRNA-671-5p互相拮抗，circPITX1作