IL6对细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存影响.pdf

河南大学学报 医学版 基础医学研究I L 6对细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存影响李鸿昊,李慧琳,许鸣广东省第二人民医院民航院区 内二科,广州5 1 0 0 0 0摘要 目的:探讨细胞连接相关基因在肾癌中的作用。方法:筛选细胞连接相关差异基因,L a s s o-C o x回归分析构建风险模型,对风险模型进行生存分析及临床病理特征分析,U C S C验证风险模型用于临床的可行性;R包计算风险基因与免疫细胞的相关性;基于风险模型基因采用C e l l M i n e r数据库发现潜在的肾癌治疗药物,G S VA寻找风险评分差异通路。筛选高低风险组间差异核心基因,分析核心基因的表达在肾癌中的临床意义。初步探讨核心基因表达与风险评分高低及风险基因间的相关性。结果:基于细胞连接相关基因风险模型,高风险评分是肾癌患者生存预后的独立危险因素。白介素6(I L 6)为高低风险组间核心差异基因,I L 6高表达缩短高风险组肾癌生存预后而对低风险组肾癌患者生存预后无影响;I L 6及肾癌临床特征构建的列线图可用于评估肾癌患者的生存预后;I L 6与风险基因具有相关性。结论:I L 6高表达缩短细胞连接相关基因介导的肾癌患者生存预后。关键词 肾癌;细胞连接通路;风险模型;I L 6;生存预后中图分类号 R 7 3 7E f f e c t o f I L 6o nc e l l c o n n e c t i o n-r e l a t e dg e n e-m e d i a t e ds u r v i v a l i nr e n a lc a n c e rp a t i e n t sL IH o ngh a o L IH u i l i n XU M i ngI n t e r n a lM e d i c i n eD e p a r t m e n t C i v i lA v i a t i o nC a m p u s G u a n g d o n gS e c o n dP r o v i n c i a lC e n t r a lH o s p i t a l G u a n g z h o u5 1 0 0 0 0 CHNA b s t r a c t O b j e c t i v e T oe x p l o r e t h e s i g n i f i c a n c eo f c e l l u l a r c o n n e c t i v i t y i nr e n a l c a n c e r M e t h o d s Ag e n e r i s km o d e lw a se s t a b l i s h e df o rw i d ec e l lc o n n e c t i v i t yp a t h w a y sb yL a s s o-C o xr e g r e s s i o na n a l y s i sa n dc l i n i c a ls u r v i v a ld a t a w a sd o w n l o a d e df r o m U C S Ct ov e r i f yt h ef e a s i b i l i t yo fr i s ks c o r e a n dt h e nt h es i g n i f i c a n c eo fr i s k m o d e lw a se x p l o r e di nk i d n e yc a n c e r B a s e do nr i s km o d e l g e n e s C e l l M i n e rd a t a b a s ew a su s e dt od i s c o v e rp o t e n t i a lk i d n e yc a n c e r t h e r a p e u t i c sd r u g s a n dG S VAc h o s ed i f f e r e n t i a lp a t h w a y so nb a s eo fr i s ks c o r e D i f f e r e n t i a lg e n e sw e r es c r e e n e db e t w e e nh i g ha n dl o wr i s kg r o u p sa n dt h ec o r eg e n ew a sd e t e r m i n e d N e x t w ee x p l o r e ds i g n i f i c a n c eo ft h ec o r eg e n ei nk i d n e yc a n c e r R e s u l t s B a s e do nt h eg e n er i s km o d e l o f e x t e n s i v ec e l l c o n n e c t i v i t yp a t h w a y s h i g hr i s ks c o r ew a sa ni n d e p e n d e n t r i s kf a c t o r f o r t h e s u r v i v a l p r o g n o s i so f r e n a l c a n c e rp a t i e n t s a n dw a s a s s o c i a t e dw i t h i mm u n e c e l l i n f i l t r a t i o n I L 6w a s t h e c o r ed i f f e r e n t i a l g e n eb e t w e e nh i g ha n dl o wr i s kg r o u p s h i g he x p r e s s i o no f I L 6s h o r t e n e dt h es u r v i v a l p r o g n o s i so fp a t i e n t s i nt h eh i g hr i s kg r o u p b u t h a dn oe f f e c t o n t h e s u r v i v a l o f p a t i e n t s i n t h e l o wr i s kg r o u p T h en o m o g r a mc o n s t r u c t e db y I L 6a n dc l i n i c a l f e a t u r e sh a s c l i n i c a l v a l u e i n t h ep r o g n o s i s o f k i d n e y c a n c e r I L 6w a s a s s o c i a t e dw i t hr i s kg e n e s C o n c l u s i o n T h ec e l lc o n n e c t i o np a t h w a yr i s kg e n em o d e lh a si m p o r t a n tc l i n i c a la p p l i c a t i o nv a l u ei nk i d n e yc a n c e r a n dI L 6g e n ea f f e c t e dt h es u r v i v a lp r o g n o s i so fk i d n e yc a n c e rp a t i e n t sb y i n t e r a c t i n gw i t hr i s kg e n e s K e yw o r d s r e n a l c a n c e r c e l l u l a rc o n n e c t i v i t y r i s km o d e l I L 6 s u r v i v a l p r o g n o s i s201J o u r n a l o fH e n a nU n i v e r s i t y M e d i c a lS c i e n c e 2 0 2 3 4 2 2 收稿日期:2 0 2 2-1 1-2 1作者简介:李鸿昊(1 9 9 3-),男,硕士,住院医师。研究方向:肿瘤内科。通信作者,E-m a i l:g u i g u o g u o 1 2 6.c o m 细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间相互作用是维持机体内环境的重要保障,是促进细胞间相互交流的枢纽,细胞连接是细胞间发生关联的结构基础和基本方式,故细胞连接异常是细胞异常生长的重要原因。细胞连接包括三种主要的类型:紧密连接(T i g h t j u n c t i o n),黏着连接(A d h e r e n s j u n c-t i o n),间隙连接(G a pj u n c t i o n)1-4。紧密连接蛋白家族成员C l a u d i n-4、P A L S 1蛋白、紧密连接相关蛋白闭锁小带蛋白-1、C L N D 6的异常表达均会导致肾癌的发生5-8;黏着连接在生命体活动过程中通过膜整合蛋白、肌动蛋白将细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质连接起来,传递细胞信号,在细胞交流过程中发挥重要作用9。研究表明,紧密连接和黏着连接组成的顶端连接复合物对于肿瘤的诊断和治疗具有重要意义1 0。在胃癌、肾癌等类型中,黏着连接与上皮间质转化(EMT)之间紧密关联,促进肿瘤的进展,此外有关黏着连接在肾癌中的作用也尚未有明确共识1 1-1 4。间隙连接是可直接连接两个细胞的细胞质的一种特殊细胞间连接,是多种分子、离子在细胞间传递信号的直接通道,是多种器官正常发育的重要保障1 5-1 6。研究表明,通过改变间隙连接或可对肿瘤药物治疗产生直接影响1 7-1 9。由此可见,三种细胞连接均与肿瘤的发生密切关联。目前,多数研究主要针对其中一种连接类型为主要探讨对象。白细胞介素在传递信息、激活与调节免疫细胞及在炎症反应中起到至关重要作用,故在研究领域中颇受关注。其中,I L-6在疾病包括肿瘤中的研究应用相对较多2 0-2 3,有关I L-6在肾癌中的研究分析也相对较多,但对于I L 6是如何促进肾癌发生发展的研究尚无明确定论2 4-2 5。我们从M s i g D B数据库下载三种细胞连接的相关基因,结合T C GA肾癌转录组数据,通过L a s s o-C o x回归分析构建了细胞连接通路的风险模型,并分别从临床相关性及功能富集分析、免疫相关性、药物敏感性等多方面进行分析。此外,经计算筛选出影响细胞连接通路的关键基因I L 6,经分析发现I L 6表达仅对高风险组肾癌患者的生存预后造成影响,而对低风险组患者生存预后无影响,并构建了包含I L 6及肾癌临床特征的列线图。1 资料与方法1.1 筛选差异基因 从T C GA官网(h t t p s:/www.c a n c e r.g o v/)下载肾癌转转录组数据(包括肾乳头状癌、透明细胞癌、嫌色细胞癌)和肾癌患者的临床信息;从M S i g-D B官 网(h t t p s:/www.g s e a-m s i g d b.o r g/g s e a/m s i g d b)下载三种类型细胞连接通路基(K E G G_A DHE R E N S_J UN C T I ON,K E G G_T I GHT_J UN C T I ON,K E G G_GA P_J UN C T I ON)。基 于T C GA肾癌基因表达数据矩阵,筛选细胞连接通路差异基因。设置条件为|L o g F C|1,F D R矫正后的P值0.0 5。单因素C o x回归筛选预后相关基因,对具有预后价值的差异基因进行L