3D肿瘤支架的研究进展及其在药物筛选中的应用.pdf

第4 9卷 第3期2 0 2 3年6月东华大学学报(自然科学版)J OUR NA L O F D ON GHUA UN I V E R S I T Y(NA TUR A L S C I E N C E)V o l.4 9,N o.3J u n.2 0 2 3 文章编号:1 6 7 1-0 4 4 4(2 0 2 3)0 3-0 0 1 7-0 9 D O I:1 0.1 9 8 8 6/j.c n k i.d h d z.2 0 2 1.0 6 9 2收稿日期:2 0 2 1-1 2-1 1基金项目:国家自然科学基金青年项目(8 1 8 0 2 5 6 9)通信作者:胡梦博,男,主治医师,研究方向为泌尿系统肿瘤的临床与基础,E-m a i l:h u m e n g b o f u d a n.e d u.c n;李超婧,女,讲师,研究方向为医用纤维基材料,E-m a i l:l c j d h u.e d u.c n引用格式:傅思佳,刘星星,胡梦博,等.3 D肿瘤支架的研究进展及其在药物筛选中的应用J.东华大学学报(自然科学版),2 0 2 3,4 9(3):1 7-2 5.F U S J,L I U X X,HU M B,e t a l.T h r e e-d i m e n s i o n a l t u m o r s c a f f o l d:r e s e a r c h a d v a n c e s a n d a p p l i c a t i o n i n d r u g s c r e e n i n g J.J o u r n a l o f D o n g h u a U n i v e r s i t y(N a t u r a l S c i e n c e),2 0 2 3,4 9(3):1 7-2 5.3 D肿瘤支架的研究进展及其在药物筛选中的应用傅思佳1 a,刘星星1 a,胡梦博2,李超婧1 a,1 b,王富军1 a,1 b,王 璐1 a,1 b(1.东华大学 a.纺织学院,b.纺织面料技术教育部重点实验室,上海 2 0 1 6 2 0;2.复旦大学附属华山医院泌尿外科,上海 2 0 0 0 4 0)摘要:3 D肿瘤支架作为新兴的肿瘤细胞培养平台,能够重现肿瘤组织的3 D结构,提供仿生微环境和降低肿瘤细胞的药物敏感性,在肿瘤生理学研究和肿瘤耐药机制研究中具有独特优势。综述了3 D肿瘤支架的类型及其优缺点,从模拟肿瘤-间质细胞相互作用和肿瘤内部梯度缺氧环境两方面介绍了3 D肿瘤支架模拟肿瘤微环境的研究进展,并对3 D肿瘤支架在药物筛选中的应用进行分析。揭示了肿瘤支架在研究肿瘤耐药性机制、开发新型抗肿瘤药物,以及作为个性化肿瘤治疗临床前平台中的重要作用。最后对肿瘤支架的构建和应用提出设想和展望,旨在为构建高仿真肿瘤模型,研究肿瘤的异质性和肿瘤治疗方法提供参考。关键词:3 D肿瘤支架;药物筛选;肿瘤微环境;肿瘤模型;3 D细胞培养中图分类号:R 3 1 8.0 8 文献标志码:AT h r e e-d i m e n s i o n a l t u m o r s c a f f o l d:r e s e a r c h a d v a n c e s a n d a p p l i c a t i o n i n d r u g s c r e e n i n gF U S i j i a1 a,L I U X i n g x i n g1 a,HU M e n g b o2,L I C h a o j i n g1 a,1 b,W AN G F u j u n1 a,1 b,W AN G L u1 a,1 b(a.C o l l ege o f T e x t i l e s,b.K ey L a b o r a t o ry o f T e x t i l e S c i e n c e&T e c h n o l og y,M i n i s t ry o f E d u c a t i o n,1.D o ngh u a U n i v e r s i ty,S h a ngh a i 2 0 1 6 2 0,C h i n a;2.D epa r t m e n t o f U r o l og y,H u a s h a n H o spi t a l,F u d a n U n i v e r s i ty,S h a ngh a i 2 0 0 0 4 0,C h i n a)A b s t r a c t:A s a pr o m i s i ng pl a t f o r m f o r t u m o r r e s e a r c h,3 D t u m o r s c a f f o l d s a r e a b l e t o r epr o d u c e t h e 3 D s t r u c t u r e o f t u m o r t i s s u e,pr o v i d e a b i o n i c m i c r o e n v i r o n m e n t a n d r e d u c e t h e d r ug s e n s i t i v i ty o f t u m o r c e l l s,w h i c h h a v e u n iqu e a d v a n t age s i n t u m o r phys i o l og y a n d t u m o r d r ug r e s i s t a n c e m e c h a n i s m.T h e ty pe s o f 3 D t u m o r s c a f f o l d s a n d t h e i r a d v a n t age s a n d d i s a d v a n t age s w e r e r e v i e w e d.T h e r e s e a r c h pr ogr e s s o f 3 D t u m o r s c a f f o l d s m i m i c k i ng t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t w a s i n t r o d u c e d i n t e r m s o f s i m u l a t i ng t u m o r-m e s e n c hym a l c e l l i n t e r a c t i o n s a n d t u m o r i n t e r n a l gr a d i e n t hy po x i c e n v i r o n m e n t,a n d t h e ap pl i c a t i o n o f 3 D t u m o r s c a f f o l d s i n d r ug s c r e e n i ng w a s a n a lyz e d.T h i s r e v i e w d e m o n s t r a t e s t h e i mpo r t a n c e o f t u m o r s c a f f o l d s i n u n d e r s t a n d i ng t u m o r d r ug r e s i s t a n c e m e c h a n i s m s,d e v e l opi ng n o v e l a n t i t u m o r d r ugs,a n d s e r v i ng a s a pr e c l i n i c a l pl a t f o r m f o r pe r s o n a l i z e d t u m o r t h e r ap y.T h e c o n s t r u c t i o n a n d ap pl i c a t i o n o f 东华大学学报(自然科学版)第4 9卷 t u m o r s c a f f o l d s a r e e n v i s i o n e d a n d pr o spe c t e d,a i m i ng t o pr o v i d e a r e f e r e n c e f o r t h e c o n s t r u c t i o n o f h igh s i m u l a t i o n t u m o r m o d e l s a n d t h e s t u dy o f t u m o r h e t e r oge n e i ty a n d t u m o r t r e a t m e n t m e t h o d s.K e y w o r d s:3 D t u m o r s c a f f o l d;d r ug s c r e e n i ng;t u m o r m i c r o-e n v i r o n m e n t;t u m o r m o d e l;3 D c e l l c u l t u r e 世界卫生组织(WHO)发布的数据1显示,2 0 2 0年全球新发肿瘤病例数为1 9 2 9万,预计未来2 0年全球肿瘤患者人数将增加6 0%2。肿瘤临床前模型的研究对阐明肿瘤进展、转移相关的复杂机制十分重要,并且能够为肿瘤药物筛选提供验证和预测的平台。构建肿瘤模型主要有2 D肿瘤细胞培养、3 D肿瘤细胞培养和动物体内肿瘤培养3种方法。2 D肿瘤细胞培养系统和动物模型已辅助开展了部分肿瘤学研究,但这两种模型存在一些缺陷,因此不能完全转化为临床试验。2 D培养体系能够为肿瘤病理研究提供信息,但是肿瘤细胞在2 D模型中以单层形式增殖,缺乏细胞-细胞、细 胞-细 胞 外 基 质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x,E CM)的相互作用关系3,导致基因表达、蛋白质合成与体内环境存在明显差异4。此外,2 D培养体系的物质交换方式无法模拟体内肿瘤组织的氧气、营养物质和代谢废物的转运梯度5。因此,2 D培养无法模拟生理肿瘤微环境(t u m o r m i c r o e n v i r o n m e n t,TME),这限制了它在药物筛选中的应用。携带肿瘤的动物模型是监测药物利用度、治疗效果和剂量毒性的重要工具。但是种间差异导致结果重现性差,使用动物模型测试抗肿瘤药物并转化为临床试验的比例不到8%6。出于伦理及成本考虑,利用动物进行疾病研究或药物试验时应符合3 R(r e d u c t i o n,r e p l a c e m e n t,r e f i n e m e n t)原 则7。因此,资助机构建议使用细胞培养模型替代动物模型,从而减少用于肿瘤研究和药物评估的动物数量。为弥补2 D培养和动物模型的缺陷,研究者们开发了多种3 D肿瘤细胞培养技术,主要是利用不同材料、成型技术构建具有3 D结构的细胞载体及细胞团。相比2 D培养,3 D培养能够通过重建细胞-细胞、细胞-E CM相互作用的3 D通信网络,重现体内肿瘤微环境和肿瘤细胞生物学行为8-1 0。通过调控环境因素或添加额外的刺激,可用3 D肿瘤模型模拟更真实的肿瘤微环境,从而减小体外细胞模型与体内肿瘤间的差异。现有3 D培养技术主要包含多细胞肿瘤球体和3 D肿瘤支架两种类型。多细胞肿瘤球体存在尺寸/形态不均匀、可重复性低等不足之处。基于3 D支架的肿瘤模型能够提供更接近E CM的结构,因此与肿瘤生理环境具有更强的相关性,是研究肿瘤病理学和对肿瘤药物进行临床前筛选的重要工具。基于以上背景,本文重点关注基于支架的3 D肿瘤模型及其应用领域,综述了3 D肿瘤支架的类型,探讨基于支架的3 D肿瘤模型模拟TME的研究进展,以 及 这