人类β-疱疹病毒感染的促癌作用_吴克复.pdf

基金项目:国家自然科学 基金资助项目(81970155,82170174,82070113)作者单位:300020天津,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)、实验血液学国家重点实验室、国家血液系统疾病临床医学研究中心、细胞生态海河实验室通信作者:郑国光,电子信箱:zhengggtjchn 人类 -疱疹病毒感染的促癌作用吴克复郑国光马小彤宋玉华作者简介吴克复,研究员,博士生导师。1964 年毕业于中国协和医科大学医学系。1997 2002 年担任中国医学科学院血液学研究所副所长。曾带领团队建立我国第 1 株人白血病细胞系 J6-1;发现人成纤维细胞表面的肿瘤抑制因子 HFDI;证明有些白血病细胞能产生 TGF-、TNF-或 LIF 作为负调节因子;证明膜结合型 M-CSF 与其受体起接触性刺激作用。完成国家级、省部级基金课题 15 项,获省部级奖 5 项(一等奖 1 项、二等奖 4 项)。发表论文 160 余篇(其中 SCI 收录期刊 50 余篇)。主编专著 5 部,参编 10 部。培养研究生 24 名(其中博士研究生 14 名)。郑国光,博士,研究员,博士生导师。在中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)实验血液学国家重点实验室工作,近年主要研究方向为内源性及微环境异常在白血病发生、发展中的作用机制。作为课题负责人承担 10 项国家自然科学基金课题、2 项天津市应用基础重点课题、1 项天津市自然科学基金课题。获省部级奖 5 项(一等奖 1 项、二等奖 4 项),入选教育部新世纪优秀人才支持计划。发表论文百余篇(其中 SCI 收录期刊 66 篇),其中以第一作者、通讯作者身份在J Hematol On-col、Cancer Res、Haematologica、Cancer Lett、Cell Death Dis、Oncogene、Stem Cell Res Ther、Oncoimmunology等国内外知名期刊发表论文 63 篇(其中 SCI 收录期刊 34 篇);参编专著 8 部。摘要人类疱疹病毒(human herpesvirus,HHV)分为、和 3 大类,在人群中广泛传播,可以终生隐性感染,能够引起多种疾患。-HHV 的致癌作用已经证实,与其进化关系密切的 -HHV 的促癌性引起关注。其中研究时间最久、资料最多的是人类巨细胞病毒,它存在于多种肿瘤中,通过多种病毒产物和不同机制致癌,有些研究者认为它属于肿瘤病毒。人类疱疹病毒 6型(HHV-6)包括 HHV-6A 和 HHV-6B 两种,并有遗传性染色体整合型 HHV-6(iciHHV-6),与肿瘤的关系更为复杂,值得深入研究。揭示 -HHV 与肿瘤的关系不仅为阐明内源性肿瘤病毒的起源提供新线索,而且为肿瘤防治提供新思路。本文综述其研究进展。关键词人类疱疹病毒人类 -疱疹病毒肿瘤人类巨细胞病毒人类疱疹病毒 6 型中图分类号R730.2文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.02.001现代生命科学的研究进展提示生命起源可能经历 RNA-DNA-蛋白质的漫长进化历程,从非细胞形态进化为细胞生物。现代生物是细胞生物与寄生/共生生物的共同体,细胞生物与非细胞生物共进化博弈丰富了生物进化的内涵,在现代生物中呈现出复杂的正常或异常(病态)生命过程。疱疹病毒是古老的非细胞生物,随着人类进化形成了人类疱疹病毒(hu-man herpesvirus,HHV),主要分为、和 3 大类,在人群中广泛传播,不同的 HHV 有不同的致病效应。人类 -疱疹病毒主要包括 HCMV、HHV-6A、HHV-6B 和 HHV-7,根据 序列分析 和保守性糖 蛋白 B(glycoprotein B)测定的结果,人类 -疱疹病毒与人类 -疱疹病毒的关系密切(图 1)1。人类 -疱疹病毒的主 要生物学性 质已基本阐 明,归 纳 为表 12 8。HHV 与肿瘤的关系受到广泛的关注。Epstein-Barr 病毒(EBV,HHV-4)和 Kaposi 肉瘤相关疱疹病毒(KSHV,HHV-8)属于人类 -疱疹病毒,经过半个多世纪的研究被确认是肿瘤病毒9,10。人类巨细胞病毒(human cytomegalovirus,HCMV)属于 -疱疹病毒,在多种人类恶性肿瘤组织中可检出其基因产物,往往与肿瘤细胞和肿瘤血管系统相关,能促进上皮间 充 质 转 化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和 间 充 质 上 皮 转 化(mesenchymal-epithelialtransition,MET),使宿主的抗 HCMV 免疫反应失效。有研究发现,HCMV 的某些毒株能够启动和促进人类癌症11。临床研究表明,急性白血病患者化疗后的HHV感染率高,尤其是-疱疹病毒感染12。1医学研究杂志 2023 年 2 月第 52 卷第 2 期专家论坛图 1人类疱疹病毒的分类和关系HSV-1.人类单纯疱疹病毒-1 型(HHV-1);HSV-2.人类单纯疱疹病毒-2 型(HHV-2);VZV.水痘带状疱疹病毒(HHV-3);EBV.Epstein-Barr 病毒(HHV-4);HCMV.人类巨细胞病毒(HHV-5);KSHV.Kaposi 肉瘤相关疱疹病毒(HHV-8)表 1人类 -疱疹病毒的生物学性质HCMVHHV6-AHHV6-BHHV-7编码蛋白基因数165 252约 102约 97约 86miRNAs1644未知整合入细胞端粒-+未知细胞表面受体EGFR、整合素CD46CD134CD4细胞嗜性成纤维细胞、CD34+造血细胞、内皮细胞、上皮细胞、单核-吞噬细胞、神经干祖细胞脐血 淋 巴 细 胞、单 个 核 细胞、星形胶质细胞、T 淋巴细胞系脐血 淋 巴 细 胞、单 个 核 细胞、T 淋巴细胞系脐血 淋 巴 细 胞、单 个 核 细胞、T 淋巴细胞系细胞病变巨细胞、包含体球形、折光球形、折光球形、折光相关疾病先天 性 缺 陷、移 植 后 并 发症、视网膜炎、肝炎、神经胶质瘤、结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、神经母细胞瘤慢性淋巴细胞性甲状腺炎、成人癫痫、多发性硬化症、阿尔茨海默病、不育、子痫前期婴幼儿玫瑰疹、发热 抽搐、持续 性 抽 搐、移 植 后 并 发症、移植后脑炎、成人癫痫、多发性硬化症、阿尔茨海默病、不育、子痫前期婴幼儿玫瑰疹、发热抽搐、持续性抽搐Cantalupo 等13对 3000 多例涵盖 22 种肿瘤的患者标本进行测序,结果表明,EBV 和 -疱疹病毒的检出频率高。婴儿的急性淋巴细胞白血病可能与宫内HCMV 感染有关14。笔者团队建立的 J6-1 人白血病细胞系有 EBV 和 HHV-6 的双重感染,在其骨髓标本中检出新型疱疹病毒颗粒不久后患者死亡,提示HHV-6 对病情恶化可能有促进作用。德国研究者报道的 CROCO-白血病细胞系与 J6-1 相似,也有 EBV 和 HHV-6 双重感染15。近 20 多年来对人类 -疱疹病毒的多方面研究揭示了此类病毒可能有促癌作用,本文对其研究进展进行综述。一、人类巨细胞病毒与肿瘤临床资料表明,HCMV 可以成为胎儿、异体移植受者和艾滋病患者的致病因素,也可以成为重症监护病房和老年人群的病原体。感染后 HCMV 可以通过血液播散到所有器官,在机体免疫系统控制下感染者通常持续表现出无临床症状,在病毒载量达到高水平时才出现临床症状。对于持续感染者,随着时间的推移,机体耗费越来越多的免疫资源控制 HCMV 感染,使免疫系统的整体功能受损,导致免疫衰退16。HCMV 已经基本适应人类机体微环境,与人类免疫系统维持平衡,通常状态下不引起临床症状,因此长期以来 HCMV 未被列为人类的重要病原体。直到近半个世纪以来大量的免疫抑制患者出现危及生命的感染,HCMV 才被关注。深入研究发现,其慢性感染与肿瘤等多种疾病相关。研究资料表明,HCMV 基因产物存在于多种人类恶性肿瘤组织中,通常与肿瘤细胞和肿瘤血管系统相关。HCMV 以及小鼠 CMV 肿2专家论坛J Med Res,February 2023,Vol.52 No.2瘤模型相关研究发现,CMV 在肿瘤微环境间充质细胞和上皮细胞相互转化方面发挥作用,促进 EMT 以及 MET,促进肿瘤血管生成和增殖,阻碍宿主的抗CMV 免疫反应。HCMV 感染可以发生在多种器官,并持续感染多种成体干细胞,使之表达 IE1、US28 和vIL-10 等与潜伏期相关的 HCMV 蛋白,这些蛋白可以促进干细胞增殖、造成基因组不稳定并导致免疫逃逸。感染引起的慢性炎症可诱导活性氧的产生和先天宿主免疫防御反应,如 APOBEC 可进一步提高基因组的不稳定性,导致癌前病变(如结肠息肉)及癌变。HCMV 在大脑中能感染神经元和神经胶质干细胞,提高干细胞存活潜能,增加致癌风险。IE1 蛋白通过诱导 Sox-2、Nanog 和 Oct3/4 的表达,维持神经胶质母细胞瘤干细胞的生存;pUS28 趋化因子受体 诱 导 COX-2、IL-6 的 表 达 和 NF-B、STAT-3 的活化,驱动致癌通路;vIL-10 趋化因子在潜伏期的肿瘤细胞中表达,可提高肿瘤细胞的侵袭性(表 2)3。表 2人类巨细胞病毒感染主要产物的致癌性质HCMV 蛋白生物学效应致癌性状pUL123(IE1)进入细胞周期 S 期细胞增殖抑制 p53 和 Rb 活性逃逸生长抑制周期素 E 表达失调永生化激活端粒酶炎症诱导产生 IL-1提高细胞存活率抑制凋亡基因组不稳定和突变引发染色体异常pUS28激活 IL-6/JAK/STAT3细胞增殖激活 U373 细胞 RhoA依赖性迁移肿瘤生长诱导 VEGF 诱导表达促进血管新生激活 NF-B提高细胞存活率pUL111A(vIL-10)激活 STAT3细胞增殖、迁移和转移产生免疫抑制细胞因子同源物激活端粒酶增强免疫抑制HCMV 能感染多个器官并诱发与 HCMV 相关的恶性肿瘤。多组研究团队的资料表明,并非所有 HC-MV 毒株都能启始肿瘤的发生,仅某些毒株具有此能力。在“肿瘤启始”发生后,肿瘤细胞容易受到其他促癌因素的影响,HCMV 通过多种机制促进肿瘤的进展。这一过程涉及肿瘤发生、发展的多种因素和机体状态的多个方面,包括慢性炎症、髓系细胞浸润、血管生成、免疫抑制和代谢开关。在致癌微环境条件下,HCMV 参与多种致癌机制(表 3)11。表 3HCMV 感染的促癌机制持续感染对肿瘤发生的作用感染对免疫监控的作用DNA 不稳定性天然免疫反应抑制(IE1/PP65)突变发生细胞因子(IFN-)反应p53、Rb 功能MHC-/MHC-表达DNA 修复机制M2 表型巨噬细胞炎症/ROSSTAT3 表达STAT3CMV IL-10单核细胞、T 淋巴细胞功能PGE2/VEGF 免疫抑制树突状细胞功能生长因子、细胞因子分泌血管新生周细胞浸润上皮-间充质转化(EMT)肿瘤干细胞增殖/生存肿瘤免疫逃逸是 HCMV 影响肿瘤发生、发展的另一个重要方面,肿瘤与免疫系统的博弈过程包括消除、平衡和逃逸 3 个阶段。宿主免疫系统通过检测点控制肿瘤的进展,当肿瘤细胞跨越这些检测点时,即形成肿瘤免疫逃逸,导致肿瘤的进展。HCMV 基因产物可以损伤体液免疫和细胞免疫的各个方面使其失调。在消除阶段,NK 和 T 淋巴细胞识别和杀伤肿瘤细胞发挥重要作用,新生的成体干细胞和肿瘤前体细胞被 HCMV 感染,HCMV 可以通过多种机制破坏 NK和 T 淋巴细胞的反应和功能。进入平衡阶段,肿瘤细胞的基因组不稳定性逐渐增加,通过免疫抑制机制获得更大的生长潜力。进入第 3 阶段,由于免疫逃逸,与免疫控制相关的抗癌机制逐渐丧失,逃逸通常伴随着 MHC-/MHC-表达下调和 T 淋巴细胞活性的丧失。HCMV 感染相关的免疫逃逸机制是多种多样的(表 3)11。二、HHV-6 与肿瘤玫瑰病毒(roseolovirus)包括 HHV-6A、HHV-6B 和 HHV-7,比 HCMV 更适应人体微环境,趋向于整合到机体组