乳腺癌免疫检查点及其抑制剂的研究进展_张红生.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 5 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.5*综述*乳腺癌免疫检查点及其抑制剂的研究进展乳腺癌免疫检查点及其抑制剂的研究进展张红生1，米锦涛1，曹维维2，袁成良2#1成都中医药大学检验技术学院，成都 6111372德阳市人民医院检验科，四川 德阳 6180990摘要摘要：乳腺癌已超过肺癌成为最常见的恶性肿瘤，且病死率居全部恶性肿瘤前五位。肿瘤可以激活与免疫稳态相关的负调节途径以及主动逃避免疫细胞的监测，因此免疫系统在肿瘤中的作用在过去未被重视。近年来肿瘤免疫疗法才成为研究热点。肿瘤免疫疗法通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，而不仅限于针对单个致癌基因紊乱或肿瘤细胞的其他自主特征，因此，肿瘤免疫疗法可以产生抗肿瘤活性。在不同类型的肿瘤免疫疗法中，免疫检查点抑制剂的影响最为广泛。本文就乳腺癌相关经典免疫检查点和新型免疫检查点及其抑制剂的研究进展进行综述。关键词关键词：乳腺癌；免疫检查点；肿瘤免疫疗法；免疫检查点抑制剂中图分类号中图分类号：R R737737.9 9文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.05.05国际癌症研究机构的数据显示，截至2020年，全球约1930万恶性肿瘤新发病例和1000万恶性肿瘤死亡病例，乳腺癌新发病例数约230万例，占全部恶性肿瘤的11.7%，已超过肺癌成为最常见的恶性肿瘤，且病死率居全部恶性肿瘤前五位1。乳腺癌根据雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表达水平和增殖指数Ki-67分为5种分子亚型：Luminal A 型（ER 阳性和/或 PR 阳性、HER2阴性、Ki-6720%）、Luminal B 型（HER2 阴性型/B1型：ER阳性和/或PR20%、HER2阴性、Ki-6720%；HER2 阳性型/B2 型：ER 阳性和/或 PR 阳性、HER2 过表达）、HER2 阳性型（HER2 阳性、ER 阴性、PR阴性）、三阴性（HER2阴性、ER阴性和PR阴性）及其他特殊类型2。此分类对乳腺癌的全身治疗具有明确影响，几乎所有ER阳性乳腺癌都需要辅助内分泌治疗，大多数三阴性乳腺癌需要辅助化疗，大多数HER2阳性乳腺癌需要抗HER2治疗联合化疗3。肿瘤可以激活与免疫稳态相关的负调节途径以及主动逃避免疫细胞的监测，因此免疫系统在肿瘤中的作用在过去未被重视。近年来肿瘤免疫疗法才成为研究热点。肿瘤免疫疗法的机制与其他肿瘤治疗方法的机制有很大不同。与化疗或癌基因靶向疗法相比，肿瘤免疫疗法重新启动并维持肿瘤-免疫循环，而不仅限于针对单个致癌基因紊乱或肿瘤细胞的其他自主特征，因此，肿瘤免疫疗法可以产生抗肿瘤活性4。在不同类型的肿瘤免疫疗法中，免疫检查点抑制剂的影响最为广泛，过去主要针对 T 细胞，近年来自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞是新出现的靶点。目前有几种针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）或程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体 1（programmed celldeath 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）信号通路的抗体在许多肿瘤中获批使用。大量针对其他新型免疫检查点如具有Ig和ITIM结构域的T细胞 免 疫 受 体（T cell immunoreceptor with Ig andITIM domains，TIGIT）、V-set 免疫调节受体（V-setimmunoregulatory receptor，VISTA）、T 细胞免疫球蛋白黏蛋白家族成员3（T-cell immunoglobulin mu-cin family member 3，TIM3）的抗体和小分子处于临床试验和临床前开发阶段5。在黑色素瘤、膀胱癌、非小细胞肺癌、胃癌、结直肠癌、前列腺癌中，免疫检查点抑制剂治疗已经取得了显著的临床效果。近年来，免疫检查点抑制剂治疗乳腺癌取得了很大进展，本文就乳腺癌相关经典免疫检查点和新型免疫检查点及其抑制剂的研究进展进行综述。1 1经典免疫检查点及其抑制剂经典免疫检查点及其抑制剂1 1.1 1 PD-PD-1 1PD-1 是一种型跨膜蛋白，其细胞质结构域包含一个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunorecep-tor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM）和一个免疫受体酪氨酸转换基序（immunoreceptor tyrosine-based switch motif，ITSM）6。PD-1 在淋巴细胞上表达，如T细胞、B细胞和NK细胞等。PD-L1和程序性死亡受体配体 2（programmed cell death 1 li-gand 2，PDCD1LG2，也称 PD-L2）均是 PD-1 的配体，以PD-L1为主，在T细胞与抗原结合的情况下，PD-L1与PD-1结合，PD-1会传递一种共抑制信号7。#通信作者（corresponding author），邮箱：481癌症进展2023年3月第21卷第5期PD-1被证明对NK细胞的细胞毒性及细胞因子的产生有抑制作用8。在乳腺癌中，PD-1表达水平与T分期、年龄、Ki-67增殖指数相关，PD-1表达水平越高，乳腺癌患者的总生存期和无进展生存期越短，除Luminal A型乳腺癌外，PD-1在其他类型乳腺癌中的表达水平均较高。用于乳腺癌治疗的PD-1抑制剂主要有帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武利尤单抗（Nivolum-ab）、阿替利珠单抗（Atezolizumab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）等。帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是临床批准的PD-1抑制剂，极大地改变了晚期、转移性和不可切除的许多类型恶性肿瘤的治疗。阿替利珠单抗是第一个用于三阴性乳腺癌治疗的免疫检查点抑制剂，可与化疗联合用于无法切除的局部晚期三阴性乳腺癌9。Voorwerk 等10将 67例转移性三阴性乳腺癌患者随机分为纳武利尤单抗单药组、纳武利尤单抗与化疗联合治疗组、纳武利尤单抗与放疗联合治疗组。在整个队列中，客观缓解率为20%，中位缓解持续时间为9个月。其中，纳武利尤单抗与化疗联合治疗组患者的客观缓解率较高，并且检测到参与PD-1/PD-L1信号通路和T细胞免疫杀伤途径的免疫相关基因表达上调。Wu等11研究评估了晚期三阴性乳腺癌患者中卡瑞利珠单抗、法米替尼（Famitinib）联合化疗的可行性。48例入组患者的客观缓解率为81.3%，中位无进展生存期为13.6个月。三联方案诱导了明显的免疫反应，CD8+T细胞浸润增加，细胞毒性T淋巴细胞产生的穿孔素增多，该研究证实了三联方案在免疫调节三阴性乳腺癌中的有效性。1 1.2 2 PD-LPD-L1 1PD-L1是一种型跨膜蛋白，其作用是减弱对感染的免疫反应，以避免长期的组织损伤，因此PD-L1广泛表达，这是避免自身免疫损伤的正常过程12。除此之外，PD-L1也在许多类型的肿瘤中表达，包括黑色素瘤、卵巢癌、结肠腺癌和乳腺癌等。PD-L1在内质网和高尔基体中被N连接的糖蛋白糖基化，然后被运输到细胞膜上作为PD-1的配体，PD-L1的糖基化可稳定其表达并增强对降解的抵抗力13。PD-L1 在更具有侵袭性的乳腺癌上表达，如HER2过表达型、三阴性和基底型乳腺癌，PD-L1 表达水平与年龄、T 分期、Ki-67 增殖指数、肿瘤体积相关，还与乳腺癌患者的总生存期和无进展生存期相关14。用于乳腺癌治疗的PD-L1抑制剂主要有阿替利珠单抗、阿维鲁单抗（Avemulab）等。阿替利珠单抗是第一个获得批准的PD-L1抑制剂，其Fc结构域经过改造可防止抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）15。Schmid等16将未经治疗的转移性三阴性乳腺癌患者随机分为阿替利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组。在意向治疗分析中，阿替利珠单抗联合化疗组患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别为7.2个月、21.3个月，而安慰剂联合化疗组分别为5.5个月、17.6个月；在PD-L1阳性肿瘤患者中，阿替利珠单抗联合化疗组患者的中位无进展生存期和中位总生存期分别为 7.5 个月、25.0 个月，而安慰剂联合化疗组分别为 5.0 个月、15.5个月。结果表明，在意向治疗人群和PD-L1阳性亚组中，阿替利珠单抗联合化疗较单独化疗更有益于患者的预后。阿维鲁单抗也是一种PD-L1抑制剂，可抑制多种肿瘤细胞的生长。Dirix 等17为评估阿维鲁单抗在转移性乳腺癌患者中的活性，选择168例转移性乳腺癌患者，包括58例三阴性乳腺癌患者，接受阿维鲁单抗治疗250周，随访615个月，总体客观缓解率为3.0%，在三阴性乳腺癌患者中为5.2%。在总体人群和三阴性乳腺癌亚组中，肿瘤相关免疫细胞PD-L1阳性患者的客观缓解率均高于PD-L1阴性患者。表明阿维鲁单抗在部分转移性乳腺癌患者中显示出可接受的临床活性。1 1.3 3 CTLACTLA4 4CTLA4是一种跨膜蛋白，在CD4+和CD8+T细胞上表达，其细胞外表面受体具有与T细胞表面协同刺激分子受体CD28相似的结构，可竞争性结合抗原提呈细胞表面的 B7 分子，如 CD80 和 CD86。CTLA4的细胞质结构域包含两个基于酪氨酸的基序，用于信号转导。CTLA4 负责调节 T 细胞功能和限制过度免疫细胞介导的损伤。与健康人相比，乳腺癌患者血液中CTLA4+调节性T细胞（regu-latory T cell，Treg）的表达水平更高，外周血单个核细胞上CD3+CTLA4+的表达水平也更高，CTLA4高表达与乳腺癌患者较短的总生存期和无进展生存期有关，还与明显的腋窝淋巴结转移和较晚的临床分期有关18。用于乳腺癌治疗的CTLA4抑制剂主要有伊匹单抗（Ipilimumab）和替西木单抗（Tremelimumab）。伊匹单抗是第一个在转移性黑色素瘤临床试验后获得批准的免疫检查点抑制剂，是一种针对CTLA4的人免疫球蛋白 G1（immunoglobulin G1，IgG1）单克隆抗体。伊匹单抗可在空间上阻断 CTLA4 与CD80/CD86的相互作用，以此阻止CTLA4的抑制作用，从而使CD28与CD80/CD86结合并激活T细胞19。Adams 等20开展了伊匹单抗联合纳武利尤单抗治疗晚期化生性乳腺癌的临床试验，共17例可评估的患者入组，结果显示，整体的客观缓解率为18%，1例患者完全缓解，2例患者部分缓解，分别持续28+、33+和34+个月；中位无进展生存期和482ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21 No.5中位总生存期分别为 2 个月和 12 个月。结果表明，伊匹单抗联合纳武利尤单抗的组合值得在化生性乳腺癌中进一步研究。替西木单抗是一种针对 CTLA4 的 人 免 疫 球 蛋 白 G2（immunoglobulinG2，IgG2）单克隆抗体，具有与伊匹单抗类似的作用机制，可阻断CTLA4与CD28的相互作用，从而防止CTLA4介导的免疫细胞失活21。Jiang等22评估了替西木单抗联合放疗治疗转移性乳腺癌患者的可行性，该研究纳入5例激素受体阳性转移性乳腺癌患者，1例转移性三阴性乳腺癌患者。整体的中位总生存期为50.8个月，其中1例患者生存时间8年。外周血单个核细胞谱显示，5例患者在治疗1周后Treg细胞增加。表明替西木单抗和放疗联合似乎是一种可行的治疗策略，需要进一步研究。2 2新