染色体17q12微缺失综合...儿肾脏回声增强的相关性研究_谭玲珑.pdf

江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1染 色 体17q12微 缺 失 综 合 征（Chromosome17q12microdeletionsyndrome，OMIM:137920、614527）是由于第17号染色体长臂1区2带区域缺失导致的综合征，研究发现约30%为遗传变异，70%为新生突变1，具体发病率未知，一项研究调查表明在冰岛人群中的检出率约为1/145002，在肾脏发育异常的人群中其检出率约为0.6%0.7%3-5。17q12微缺失综合征主要的临床表现为DECIPHER收录的肾囊肿6和青春期糖尿病7综合征(renalcysts and diabetes，RCAD)、学习障碍、语言功能发育迟缓、自闭症谱系障碍(ASD)、神经系统认知障碍8-9、女性苗勒管发育不全综合征、新生儿短暂性高钙血症10及新生儿胆汁淤积症等。17q12微缺失摘要：目的通过对胎儿诊断为染色体17q12微缺失综合征的临床资料进行分析，探讨该综合征的主要临床表现及可能发病机制，为染色体17q12微缺失综合征胎儿的产前诊断及遗传咨询提供依据。方法选取2019年1月至2021年3月因产前超声诊断为胎儿肾脏回声增强就诊于江西省妇幼保健院医学遗传中心的患者。经羊膜腔穿刺术及脐静脉血穿刺术收集标本，同时行染色体核型分析及染色体微阵列分析(CMA)。结果 CMA检测结果提示染色体17q12微缺失6例，缺失片段在1.421.91 Mb之间，其中有4例产前系统超声筛查提示胎儿双肾回声增强，1例提示胎儿左肾多囊肾发育不良，右肾回声增强，还有1例胎儿孕早期筛查NT3.9 mm，孕20周行彩超提示双肾回声增强。经遗传咨询，3例胎儿终止妊娠，3例胎儿已正常出生，目前跟踪随访。结论当产前系统超声筛查胎儿肾脏结构异常时，尤其是提示胎儿肾脏回声增强，建议行产前诊断排除胎儿是否存在染色体17q12微缺失综合征并提供详细遗传咨询。关键词：染色体微阵列分析；肾脏回声增强；产前诊断；染色体17q12微缺失综合征中图分类号：R714.5文献标识码：B文章编号：1006-2238(2023)01-007-05DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2023.01.002Study on the correlation between chromosome 17q12 microdeletion syndrome and fetal renal echo enhancement TAN Lin-glong，Huang Tingting，ZOU Yongyi，et al.Center of Medical Genetics,Jiangxi Provincial Maternal and Child Health Hospital,Jiangxi Provincial Key Laboratory of Birth Defects Prevention and Control,Nanchang 330006,China.Abstract：Objective By analyzing the clinical data of the fetus diagnosed as chromosome 17q12 microdeletion syndrome,themain clinical manifestations and possible pathogenesis of the syndrome were discussed,and the basis for prenatal diagnosis andgenetic counseling of the fetus with chromosome 17q12 microdeletion syndrome was provided.Methods Patients with fetal renalecho enhancement diagnosed by prenatal ultrasound were enrolled in the Medical Genetics Center of Maternal and Child HealthHospital of Jiangxi Province from January 2019 to March 2021.Samples were collected by amniocentesis and umbilical venousblood puncture.Chromosome karyotype analysis and chromosome microarray analysis(CMA)were performed.Results The resultsof CMA test indicated 6 cases of chromosome 17q12 microdeletion,with the deletion fragment ranging from 1.42 to 1.91Mb.A-mong them,4 cases of prenatal systematic ultrasound screening indicated enhanced echo in both fetal kidneys,1 case indicatedleft polycystic kidney dysplasia and enhanced echo in right kidney,and 1 case of early pregnancy screening NT3.9mm.Color ul-trasound at 20 weeks of gestation indicated enhanced echo in both kidneys.After genetic counseling,3 fetuses were terminated,and 3 fetuses were born normally.Conclusion When prenatal system ultrasound screening fetal kidney structural abnormalities,especially the enhancement of fetal kidney echo,it is recommended to perform prenatal diagnosis to exclude whether the fetus haschromosome 17q12 microdeletion syndrome and provide detailed genetic counseling.Key words:Chromosome microarray analysis;Renal echo enhancement;Prenatal diagnosis;Chromosome 17q12 microdele-tion syndrome染色体 17q12 微缺失综合征与胎儿肾脏回声增强的相关性研究谭玲珑，黄婷婷，邹永毅，刘艳秋（江西省妇幼保健院医学遗传中心 江西省出生缺陷防控重点实验室，南昌 330006）基金项目：江西省卫生健康委科技计划项目，编号 202211160；江西省出生缺陷防控重点实验室建设项目，编号 20202BCD42017通信作者：刘艳秋 实验研究 7江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1综合征临床表现差异很大，甚至在同一家系的受累成员中也是如此11，文献报道17q12区域缺失存在外显不全，外显率为34.412，因此产前诊断及遗传咨询尤为重要。目前，染色体微阵列分析技术(chromosomal microarray analysis，CMA)13在临床上是最常用于检测微缺失、微重复综合征的产前诊断方法，本研究应用CMA技术对6例染色体17q12微缺失综合征胎儿行产前诊断以明确其相关遗传学病因，为染色体17q12微缺失综合征胎儿的产前诊断及遗传咨询提供依据。1 资料与方法1.1研究对象例1，编号脐686，29岁，G1P0，第一胎NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕24+周四维彩超结果提示胎儿双肾回声增强。例2，编号脐1021，32岁，G2P0，第一胎IVF-ET术后生化妊娠，第二胎NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕24+周四维彩超结果提示胎儿双肾回声增强。孕妇本人外周血染色体结果正常，其丈夫外周血染色体结果为染色体9号臂间倒位。例3，编号羊13984，27岁，G1P0，NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕23+周四维彩超结果提示胎儿左肾多囊肾发育不良，胎儿右肾回声增强。例4，编号羊15489，36岁，G3P1，第一胎 生育一正常男孩，第二胎 孕8+周胚胎停育，未行胚胎遗传学检查，第三胎 孕12+周行NT检查提示NT 3.9 mm，孕20周行腹部彩超结果提示双肾回声增强。例5、例6，编号羊15558胎儿1，编号羊15559胎儿2，20岁，G1P0，NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕24+周胎儿超声结果提示双胎妊娠（双绒毛膜双羊膜囊），胎儿1、2双肾回声增强，胎儿2羊水量过多（AFV 83 mm）。1.2研究方法1.2.1标本采集 所有孕妇术前均签署产前诊断知情同意书，明确手术流程、手术风险及染色体核型分析技术、染色体微阵列分析技术的意义、局限性。对例1、例2胎儿在B超引导下行脐静脉血穿刺术，无菌抽取脐血3 mL，对例3、例4胎儿在B超引导下行羊膜腔穿刺术，无菌抽取30 mL羊水，所有标本进行染色体核型分析和染色体微阵列分析（CMA），上述孕妇及其配偶均拒绝行CMA比对验证；对例5、例6胎儿在B超引导下行双胎羊膜腔穿刺术，在无菌条件下按照双胎羊膜腔穿刺规范分别抽取双胎羊水40 mL，所得羊水样本同时行染色体核型分析、CMA及家系临床全外显子测序。1.2.2染色体核型分析 产前诊断术后取得的脐血或羊水样本进行染色体核型分析。首先将样本进行细胞培养后，收细胞制片，G显带分析。所有样本均分析5个核型，再计数20个中期分裂象，如有嵌合体或异常核型时，根据情况增加计数量。染色体核型命名以人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN2016)为标准。1.2.3染色体微阵列分析采用美国Affy-metrix公司750K芯片及Clontech公司DNA扩增、杂交试剂盒，NspI酶随机将DNA消化为短片段，后连接补齐产物末端，再进行PCR扩增，并利用磁珠法纯化、片段化，最后将产物进行标记，并与750K芯片杂交后洗片、染色，最终扫描获取数据后进一步采用Chas v4软件进行分析及对结果进行判读。参照的是2019年美国医学遗传学学会（AmericanCollege of Medical Genetics，ACMG）14对结构拷贝数变异的解释，判定CNV性质。其中主要参考数据库：DGV、DECIPHER、ISCA、OMIM以及UCSC，收录人类已知CHD致病基因数据库PubMed等。2 结果6例胎儿样本染色体核型分析结果显示：其中5例染色体未见明显异常，为46,XN；1例为46,XN,inv（9），父母核型对照来源于父亲。6例胎儿样本进行CMA检测结果显示：均检测到17号染色体q12区域存在缺失片段，缺失片段大小为1.42-1.91Mb，在该缺失区域范围内包含2种特殊目的基因：HNF1B、LHX1。经遗传咨询，例1、例2、例3、例4均拒绝行父母CMA验证，例5、例6另外行家系全外显子检测（WES），结果提示胎儿父母均未见异常。例1、例2、例4夫妻双方经知情同意后选择引产而终止妊娠，家属均拒绝尸体解剖检查。例3、例5、例6胎儿已正常出生，电话随访，家长自述胎儿目前生长发育正常。见表1。3 讨论3.1染色