术前炎症细胞比值对非肌层浸润型膀胱癌预后的影响_吴维康.pdf

基金项目：辽宁省教育厅科学技术研究项目，项目编号：。作者简介：吴维康（），男，四川宜宾人，在读硕士研究生，主要研究方向为泌尿系统肿瘤的诊疗。通讯作者：佟明（），男，辽宁锦州人，教授，博士学位，主要研究方向为泌尿系统肿瘤的诊疗。术前炎症细胞比值对非肌层浸润型膀胱癌预后的影响吴维康，佟明（锦州医科大学附属第一医院泌尿外科，辽宁 锦州）摘要：目的 讨论术前全血细胞计数中淋巴细胞单核细胞比率（，）、血小板淋巴细胞比率（，）、中性粒细胞淋巴细胞比率（，）和衍生性中性粒细胞淋巴细胞比率（，）对非肌层浸润型膀胱癌（，）患者行经尿道膀胱肿瘤电切术（，）预后的影响。方法根据纳入排除标准收集了 名患者临床资料，并对患者进行了随访，对收集的资料、绘制受试者工作特征（，）曲线，并根据最佳截断值分为高低组，采用 软件绘制生存曲线，分析、对无复发生存期（，）影响，使用 比例风险回归模型对变量进行单因素和多因素分析。结果 生存曲线显示、高低组间的生存曲线（），其中高 组、高 组、高 组及低 组无复发生存期较低 组、低 组、低 组及高 组短，在 单因素比例风险回归模型中，分级、为 患者复发的危险因素，在 多因素比例风险回归模型中，分级、为 患者复发的独立危险因素（）。结论 患者在行 术前炎症细胞比值、与 相关，其中高 和低 提示预后较差，为其复发的独立危险因素，因此可以考虑将、纳为 患者预后的生物学标志物。关键词：炎症细胞比值；无复发生存期中图分类号：文献标志码：文章编号：（），（，）：（），（），（）（）（）（），（），（），锦州医科大学学报 （）DOI:10.13847/ki.lnmu.2023.01.017：；膀胱癌（，）是世界上十大常见肿瘤之一，排名第九位，男性发病率是女性的 倍。的主要风险因素是吸烟，年全球膀胱癌新发病例 万例，相比 年增加了，发病率为 万，相比 年呈上升趋势。由于世界范围内吸烟率不断上升，预计膀胱癌问题将持续存在，甚至会上升。患者在初诊膀胱癌患者中占比约为，但 中因高危膀胱尿路上皮癌中上皮层富含淋巴管及血管组织，故高危膀胱尿路上皮癌更易发生侵袭和疾病进展。目前，仍然是 患者治疗的金标准，但多达 的患者可能在 年内复发，严重影响患者术后生活质量，因此，对于 患者的预后预测，我们进行了研究。目前膀胱癌最重要的预后因素为术后的病理分期及淋巴结状态，然而准确的病理分期及淋巴结状态需要在手术后从病理标本中获得，因此，外周血炎症细胞比值因术前容易获得开始逐渐走入人们视野，用来探索其与膀胱癌预后的关系。其中、是有前景的指标。它们可以毫不费力地从全血细胞计数（，）中获得，而且它们已被证实在其他癌症方面与预后相关，例如胃癌、乳腺癌等。但没有文献将他们全部纳入膀胱癌的研究。一些研究发现，患者接受脊髓麻醉进行 的复发率低于接受全身麻醉的患者。因此，本文回顾性分析了 例接受脊髓麻醉并且行 治疗患者的临床资料，探索、与 患者 的关系。资料与方法 一般资料患者选取来自锦州医科大学附属第一医院 年 月 日至 年 月 日期间的膀胱癌患者，病理结果诊断为膀胱尿路上皮癌，根据纳入标准：初诊膀胱癌、临床资料齐全、完全随访、行 治疗、接受脊髓麻醉。排除标准：膀胱其他恶性肿瘤、及以上分期、已有远处转移及淋巴结转移、合并其他部位恶性肿瘤或肿瘤史、术前接受新辅助治疗、近期急慢性感染、患有血液系统或免疫系统疾病、围手术期出现严重并发症。最终纳入研究的患者 名。收集患者临床资料，包括年龄、性别、是否吸烟、肿瘤大小、肿瘤数目、是否化疗，分期、分级、术前 全血细胞计数，根据全血细胞计数结果计算、和。中性粒细胞（白细胞中性粒细胞）。方法所有患者第 年每 个月复查 次膀胱镜检查，之后每半年复查 次膀胱镜检查，其余检查包括尿常规、尿细胞学、肺、盆腔 检查，所有患者随访 年，随访终点为复发或到随访结束，通过门诊随访、电话联系随访、微信联系随访或者上门随访等方式随访患者，患者复发定义为从初诊术后病理结果诊断为膀胱尿路上皮癌到首次复发的病理学确认时间。统计学方法本文采用 软件进行统计学分析，并使用 软件进行绘图。用单样本 检验检验连续变量分布的正态分布。正态分布的连续变量表示为均数标准差，非正态分布的连续变量表示为中位数（四分位数范围）。分类变量用百分比（）表示。对连续变量进行了 检验和 检验。分类变量采用卡方检验。采用 相关系数分析评价基于 的炎症指标比值之间的关系。绘制 曲线以评估、和 对 预测的准确性。采用 软件绘制生存曲线并计算出最佳截断值，根据最佳截断值分为高低组。高、组被定义为大于最佳截断值，低、组被定义为小于等于最佳截断值。使用 软件绘制生存曲线分析组与 之间的关联性。采用 比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。单因素分析包括：、年龄、性别、吸烟、肿瘤大小、肿瘤数目、分期、分级，单因素分析结果中 的变量纳入多因素分析。根据单因素分析有意义指标构建预测模型，并绘制校正曲线。结 果选取的所有患者均获得随访，失访患者已被纳入条件排除，随访时间为 月，中位随访时间为 月，平均时间为（）月，其中男性 例，女性 例，年龄 岁，平均年龄为（）岁，至随访结束共有 名吴维康，等：术前炎症细胞比值对非肌层浸润型膀胱癌预后的影响患者复发。患者的人口统计特征，在复发组与无复发组之间患者 分期、性别（），、有差异（），见表。我们应用了 类型的相关性分析、之间的相关性，并通过 软件中的 包绘制相关性热图。可知 与、呈负相关，见图。表 人口统计特征无复发（）复发（）值年龄（岁）性别（，）（）吸烟（，）化疗（，）肿瘤大小（）肿瘤数目（个）单发多发 分期（，）分级（，）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）图 、之间的相关性热图锦州医科大学学报 年 月，（）使用 软件绘制、的 曲线，曲线下面积分别为：、，曲线下面积大小表示指标预测复发的可靠性，面积越大，可靠性越强，见图。根据炎症指标比值的最佳截断值分为高低组，用 软件绘制关于无复发生存期生存曲线，图中高低组之间 有明显差异，（），并且从图中可知，、值高组 明显较低组短，值高组 明显较低组长，见图。在单因素 比例风险回归模型中，分级中 与、比较，分期、均 （有显著统计学意义），为 患者复发的危险因素，将 的变量纳入多因素 比例风险回归模型中，采用向前似然比法，结果显示 分级（：，：，）、（：，：，）、（：，：，）为 患者复发的独立危险因素，见图、图。对于单因素 比例风险回归模型中有意义的变量构建预后模型，构造的预测模型的列线图包括以下 个风险因素：分级、。每个独立的危险因素得分对应从该轴通过画一条直线向上到分数轴。总分反映每个因素得分的总和，年、年和 年的预测概率为直接从总分轴到 年、年和 年的生存轴，并对该预测模型绘制校正曲线，可知预测模型对 年、年和 年复发率的预测效果均较好，见图、图。图 、的 曲线图 、高低组生存曲线吴维康，等：术前炎症细胞比值对非肌层浸润型膀胱癌预后的影响图 单因素 回归模型图 多因素 回归模型图 列线图图 校正曲线 讨 论 世纪 年代，德国病理学家 在肿瘤组织中发现白细胞，在更进一步研究中得出了肿瘤起源于慢性炎症部位的假说。目前，研究表明炎症反应不仅在大部分条件下是能够促进恶性肿瘤的发生和发展，还可降低抗肿瘤治疗的效果。因此肿瘤的发生发展及治疗和炎症反应息息相关，例如非甾体类抗炎药可降低患某些癌症（如结肠癌和乳腺癌）的风险，并降低这些癌症造成的死亡率，但炎症反应在肿瘤发生发展、转移及预后方面相关的机制尚未阐明。慢性炎症对于各种恶性肿瘤的发展、转移甚至恶变都具有推进作用，继而癌症的不断发展又反作用血液中的炎性细锦州医科大学学报 年 月，（）胞，促使炎症细胞数目发生改变，生成肿瘤生长的优势微环境。目前的理论认为，全身炎症反应是癌症发生的重要部分，在此过程中，全身循环免疫分子和天然免疫细胞被招募，导致白细胞分化，并导致相对的中性粒细胞增多、单核细胞增多和淋巴细胞减少，。白细胞是全身炎症的指标，当患者有感染或炎症时，白细胞数目通常会迅速增加。此外，癌细胞还可以产生集落刺激因子来促进白细胞计数的增加，因此白细胞的增加与肿瘤的进展有关。而中性粒细胞有刺激肿瘤细胞运动和存活、促进血管生成和抑制其他免疫细胞的抗肿瘤活性等作用，因此中性粒细胞被认为与肿瘤的发生发展有关。随着肿瘤发展，单核细胞可分化为髓源抑制细胞，该细胞有抑制效应 细胞免疫应答、抑制 细胞的杀伤作用、抑制 细胞增殖和功能、促进肿瘤干细胞分化、转移等作用，这些作用均与肿瘤发生发展及转移相关，因此可认为单核细胞影响肿瘤的发生发展。随着肿瘤细胞数目逐渐增加，肿瘤微环境细胞刺激单核细胞和中性粒细胞分泌白介素、血管内皮生长因子和转化生长因子，通过诱导淋巴细胞凋亡和淋巴细胞生成减少而引起全身免疫抑制，体内淋巴细胞抗肿瘤作用减弱，导致肿瘤细胞数目迅速增多，从而导致肿瘤患者不良预后。研究表明血小板增加通过促进血管生成和促进远处肿瘤细胞的形成而促进癌症的进展和转移。本文回顾性分析了 例非肌层浸润型膀胱癌患者并经历经尿道膀胱肿瘤电切手术治疗，根据术前全血细胞计数计算、和，并通过绘制 曲线，根据曲线下面积预测复发的可靠性，结果显示、和 对于预测复发均有意义，并在最大约登指数时得到最佳截断值，本文通过使用 软件绘制关于、和 高低组与无复发生存期之间的生存曲线，并通过 回归进行单因素和多因素分析，发现 和 是 预测复发的独立危险因素。、和 不仅在 复发方面存在联系，在其他肿瘤进展及预后方面也有联系，如胃癌、乳腺癌、结直肠癌、鼻咽癌等。在齐梦洋等人的研究中认为与低 组相比，高 组患者肿瘤直径 者、淋巴结转移者及临床分期期者所占比例更高（）。颜玲玲等人进行的研究中，是早期胃癌患者独立预后因素，可能有助于胃癌的早期诊断。而在我们的研究中，多因素 风险模型中证明 是预测复发的独立危险因素，生存曲线中高 组无复发生存期明显短于低 组，证明高 与不良预后相关。李佩航等人关于晚期肾癌患者接受免疫检查点抑制剂治疗的预后分析研究中结果显示，（，：，）是 的独立危险性因素，生存曲线显示，高 组（）患者的 均较低 组短。在 方面，张艳秋等人的研究显示术前 是影响三阴性乳腺癌患者 的独立因素。而我们的研究中，在单因素 风险模型中只是预测 复发的风险因素，在多因素 风险模型结果中并未证明是独立危险因素，这可能与预测疾病不同有关。在我们的研究中，是预测 预后复发的独立危险因素，且低 提示预后不良，这在其他肿瘤中的研究不谋而合，据杜德晓等人报道，胃癌淋巴结转移和淋巴结不良的分期的患者常常有较低的 值，提示两者之间有关。陈建勋等人也显示在 期结肠癌患者中，升高与较长的复发时间和较高的总存活率相关。因此，高、高、高 和低 在 中常常提示预后不良，而高、低 是 预测复发的独立危险因素。我们研究的主要局限性是来自单一机构的患者数量相对较少。我们承认 的复发是一个复杂的问题；任何炎症标志物对预测 复发的影响也是如此；这很难在一个相当小的系列中反映出来。原因是，全身炎症指标本身有一定的局限性，实验室检查结果取决于营养状况、合并症、用药和生活方式等预处理因素，尽管本研究严格按照纳入排除标准筛选研究对象，但仍无法避免一些特殊情况。另外，本研究是基于全身炎症指标对肿瘤微环境的研究，全身炎症因子对局部肿瘤微环境的反应往往存在差异，因此这是本研究另外一个局限性，在条件允许下可以进一步研究肿瘤局部炎症情况和肿瘤预后的关系，这样可以更深一步了解炎症对肿瘤预后的影响。在我们研究中、是影响 患者复发的独立危险因素，在其他肿瘤中也得到了类似的结果，高 和低 提示着预后不良，具有重要的意义，并且它们是一种容易获得和成本效益高的指标，在预测疾病的复发和决定适当的治疗方案方面是一种很有前途的标记物，特别是在预测膀胱癌复发方面具有独特的价值。吴维康，等：术前炎症细胞比值对非肌层浸润型膀胱癌预后的影响参考文献：汪赛，梁朝朝，周骏，等 中性淋巴细胞比和预后营养指数在膀胱癌根治术患者预后评估中的价值 安徽