双酚A类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展_魏锦博.pdf

生态毒理学报Asian Journal of Ecotoxicology第 17 卷 第 6 期 2022 年 12 月Vol.17,No.6 Dec.2022 基金项目:国家自然科学基金青年项目(21806058)第一作者:魏锦博(1997),男,硕士研究生,研究方向为环境毒理学,E-mail: *通信作者(Corresponding author),E-mail:DOI:10.7524/AJE.1673-5897.20220123002魏锦博,何正宇,王昌泽,等.双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展J.生态毒理学报,2022,17(6):85-107Wei J B,He Z Y,Wang C Z,et al.Progress in reproductive toxicity and human reproductive health risk of bisphenol A analogues J.Asian Journal ofEcotoxicology,2022,17(6):85-107(in Chinese)双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展魏锦博1,何正宇1,王昌泽3,户业丽1,汪畅2,曹慧明2,曹梦西2,*,梁勇21.武汉工程大学环境生态与生物工程学院,武汉 4302052.江汉大学环境与健康学院,武汉 4300563.上虞新和成生物化工有限公司,绍兴 312300收稿日期:2022-01-23 录用日期:2022-02-25摘要:随着双酚 A(bisphenol A,BPA)的限用,BPA 类似物的使用和环境释放增加并在多种人体样本中检出,已成为威胁人体健康的环境污染问题。本文就近年来针对 BPA 类似物生殖毒性、致毒分子机制和人体生殖健康风险的研究进展及存在的问题进行了综述和展望。不少理论计算、细胞及活体动物实验表明,部分 BPA 类似物具有同 BPA 相似甚至更强的生殖毒性,且流性病学调查结果同样提示 BPA 类似物暴露与生殖系统病变之间具有相关性。目前大部分动物实验所用浓度都远高于人体暴露于 BPA 类似物的真实浓度,但少量环境相关浓度 BPA 类似物的暴露结果仍然显示其生殖毒性效应,综合考虑 BPA 类似物在人体代谢产物的未知毒性,在未来的研究中应更加关注环境相关浓度 BPA 类似物及其代谢产物的人体健康风险。关键词:BPA 类似物;生殖毒性;人体生殖健康风险;分子机制文章编号:1673-5897(2022)6-085-23 中图分类号:X171.5 文献标识码:AProgress in Reproductive Toxicity and Human Reproductive Health Riskof Bisphenol A AnaloguesWei Jinbo1,He Zhengyu1,Wang Changze3,Hu Yeli1,Wang Chang2,Cao Huiming2,Cao Mengxi2,*,Liang Yong21.School of Environmental Ecology and Biological Engineering,Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430205,China2.School of Environment and Health,Jianghan University,Wuhan 430056,China3.Shangyu NHU Bio-Chem Co.Ltd.,Shaoxing 312300,ChinaReceived 23 January 2022 accepted 25 February 2022Abstract:With the restriction of bisphenol A(BPA),the use and environmental release of BPA analogues havebeen increased,resulting in the occurrence in a variety of human samples,which has become an environmental pol-lution problem threatening human health.In this paper,research progress and existing issues of reproductive toxici-ty and underlying molecular mechanism,human health risk of BPA analogues in recent years were reviewed andprospected.Many theoretical predictions(in silico),cell(in vitro)and animal(in vivo)exposure assays indicated86 生态毒理学报第 17 卷that some BPA analogues had similar or even stronger reproductive toxicity than BPA.Related epidemiological in-vestigation also suggested the correlation between BPA analogue exposure and reproductive system lesions.Thoughthe dose used in most animal exposure experiments is much higher than the true human exposure dose of BPA ana-logues,the reproductive toxicity of BPA analogues was verified by researches with environmental relevant concen-tration.Long term exposure of BPA analogues at environmental relevant concentrations should be considered.Re-garding the unknown toxicity of BPA analogues metabolites,more concerns on the human health risks of BPA an-alogues metabolites is also required in future studies.Keywords:BPA analogues;reproductive toxicity;human reproductive health risk;molecular mechanism 双酚 A(bisphenol A,BPA)于 1891 年被首次合成,作为聚碳酸酯和环氧树脂等高分子材料的合成原料和显色剂,在工业生产中被广泛使用1-3,是全球年均生产量最大的化学原料之一4。至 2013 年,BPA 全球年产量已超过 580 万 t,且仍有增长趋势5。塑料或涂层制品中的 BPA 在长时间的高温、酸碱或紫外辐射下,可通过水解或氨解迁移至食物、环境和皮肤6-8,进而被人体接触并摄入。目前已在多种环境介质、人体介质中检出 BPA,包括空气、室内灰尘、地表水、废水和沉积物等环境样品9-11以及包括人类在内多种动物的血液、尿液、唾液、毛发、母乳和羊水等生物样本12-15,甚至在母体胎盘、脐带血和新生儿尿液中也有检出7,16。进入人体的 BPA 可与多种受体相互作用,如雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、雌激素相关受体(ERR)、甲状腺激素受体(TR)和芳香烃受体(AHR)等17-19,对人体内分泌系统产生干扰,甚至会对后代的生长发育和生殖功能造成危害7,20-23。流行病学调查显示性欲减退、生殖障碍、多囊卵巢综合征、出生缺陷和包括乳腺癌在内的多种癌症发生等都与 BPA 的持续暴露有关5,8,20,24-28。正因如此,BPA 于 2008 年和 2017 年先后被美国国家毒理学计划(National ToxicologyProgram,NTP)和成员国委员会(Member State Com-mittee,MSC)列为环境内分泌干扰物(environmentalendocrine-disrupting chemical,EDC)8。随着 2008 年开始各国陆续发布法律条令限制BPA 在塑料制品中的使用1,12,BPA 替代物的开发成为工业生产亟待解决的问题,这直接刺激了与BPA 结构类似的其他双酚类化合物(BPs),如双酚 S(bisphenol S,BPS)、双酚 F(bisphenol F,BPF)、双酚AF(bisphenol AF,BPAF)、双酚 B(bisphenol B,BPB)、双酚 E(bisphenol E,BPE)、双 酚 C(bisphenol C,BPC)、双酚 Z(bisphenol Z,BPZ)、双酚 FL(bisphenolFL,BPFL)、双酚 AP(bisphenol AP,BPAP)、双酚 BP(bisphenol BP,BPBP)、双酚 M(bisphenol M,BPM)和双酚 P(bisphenol P,BPP)等 BPA 类似物的开发、生产和工业应用。随着 BPA 类似物的不断投产和使用,越来越多 BPA 类似物在食物、空气、室内灰尘、水体和沉积物等环境样本和人体尿液、血清等生物样本中被检出,人类尿液排泄数据表明世界人类 BPs 日均摄入量为每人 0.06 0.68 gd-1,而另一项研究表明人类血清中各 BPs 中位数水平为 0.07 11.94ng mL-1,尽管部分 BPs 可由人体代谢排出,但 BPs对人体的持续暴露仍然增加了体内游离 BPs 风险9,29-35。且实验表明多种 BPA 类似物(如 BPB、BPF和 BPE 等)可通过胎盘转移36,提示 BPA 类似物的生物安全性有待进一步研究。研究表明,BPA 类似物与BPA 具有相似的生殖内分泌干扰效应,且部分类似物所展现的生殖毒性比 BPA 更强2,17,25,31,37-39。相较于 BPA 而言,双酚类似物的生殖毒性及相关分子机制的研究较少,这阻碍了对 BPA 及其类似物于环境安全和人体健康的综合评价。本文将综述近年来国内外针对 BPA 类似物的生殖毒性、致毒分子机制和人体生殖健康风险的研究进展、存在的问题及展望。1 BPA 类似物的生殖毒性效应(Reproductive tox-ic effects of BPA analogues)针对 BPA 类似物生殖毒性的探索主要来源于小鼠、大鼠和斑马鱼等模式动物,下文则是在动物研究的基础上对 BPA 类似物对雄性及雌性生殖系统的影响做出的统计。1.1 BPA 类似物对雄性生殖系统的影响BPA 类似物对雄性动物生殖系统的危害主要体现在一些生殖毒性指标的改变,包括雄性的性器官及性附器官质量、性器官组织学变化、生殖细胞发生过程、精子产量及活力、体内激素含量、类固醇激素合成相关基因的表达、卵黄蛋白原表达量(斑马鱼)、氧化应激反应、表观遗传变化和后代数量及健第 6 期魏锦博等:双酚 A 类似物的生殖毒性及人体生殖健康风险研究进展87 康程度(表 1)。值得注意的是环境浓度、低浓度和较高浓度 BPs 暴露对精子数量及质量均会产生不良影响,以环境相关浓度的 BPS(10 ngkg-1d-1)40暴露小鼠后会破坏睾丸组织结构致使精子数量显著下降,经 BPF(25 gL-1)41、BPAF(25 mgkg-1d-1)42、BPB(37.5 mgkg-1d-1)43和 BPE(10 mgkg-1 d-1)44暴露的小鼠中观察