头孢地尼口服固体制剂的质量分析与评价_张琳.pdf

.267.文章编号：1001-8689(2023)03-0267-09收稿日期：2022-11-14作者简介：张琳，女，生于1979年，副主任药师，主要从事抗生素药品检验及药品质量研究工作，E-mail:第一作者：张琳，副主任药师，2001年毕业于中国药科大学药物分析专业，就职于天津市药品检验研究院，主要从事抗生素药品检验及药品质量研究工作。承担并完成多个中国药典品种质量标准的起草与复核、国家药品标准提高、进口药品质量标准复核等工作。头孢地尼口服固体制剂的质量分析与评价张琳 杨倩 刘海玲 杜旭 郭艳娟 顾云 鲁瑞娟(天津市药品检验研究院,天津 300070)摘要：目的 评价头孢地尼口服固体制剂(头孢地尼胶囊、头孢地尼分散片、头孢地尼片)的质量现状。方法 采用法定检验方法结合探索性研究，对2021年国家药品抽检工作中获得的样品的质量状况及质量标准的合理性进行了分析。结果 按法定标准检验160批次样品，合格率为100%。但现行质量标准存在检验方法不一致、个别项目限度不合理等问题。探索性研究建立了可同时测定有关物质和聚合物类杂质的RP-HPLC法，对产品中杂质谱的差异进行了比较；通过溶出度试验考察头孢地尼口服制剂在不同介质中的溶出行为，并同日本橙皮书中参比制剂的溶出行为进行了比较，发现国内制剂的溶出速率更快。结论 目前国内市场流通的头孢地尼胶囊(片剂、分散片)质量总体较好，现行标准基本可行，部分检验项目需进一步完善统一。关键词：头孢地尼口服固体制剂；质量评价；溶出行为中图分类号：R978.1 文献标志码：AQuality analysis of cefdinir oral preparationsZhang Lin,Yang Qian,Liu Hai-ling,Du Xu,GuoYan-juan,GuYun,and LuRui-juan(TianjinInstituteforDrugControl，Tianjin300070)Abstract Objective Toevaluatethequalitystatusofdomesticcefdinircapsules,cefdinirdispersibletablets,andcefdinirtablets.Method According to the general requirements of national assessment programs,the statutoryspecificationmethodscombinedwithexploratoryresearcheswereusedtoevaluatethequalityofcefdiniroral solid preparations.Results 160batchesofcefdiniroralsolidpreparationsweredeterminedaccordingtothelegalspecification.Thequalifiedratewas100%.However,somemethodsandlimitsindifferentspecificationshavesomedifferences.Thefurtherapproachshowedthatthespecificationsusedhadsomeproblems,suchasunreasonablelimit.BasedonthecomparisonsofsomerelatedsubstancemethodswiththemethodinChP,anoptimalRP-HPLCmethodforthedeterminationofimpuritiesincludingthepolymerswasestablished.Themethodwasusedtocompare中国抗生素杂志2023年3月第48卷第3期DOI:10.13461/ki.cja.007478.268.头孢地尼口服固体制剂的质量分析与评价 张琳等头孢地尼为半合成的广谱第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁的合成产生抗菌作用，对革兰阳性菌和阴性菌均有效，并对大部分-内酰胺酶稳定，许多耐青霉素和头孢菌素的致病菌对本品敏感。在临床上广泛应用于内科、外科、皮肤科、妇产科、泌尿科等敏感菌导致的感染。不良反应轻微，多呈自限性，常见的不良反应主要为腹泻、腹痛、胃部不适、烧心、恶心等消化道反应和皮疹、瘙痒等过敏反应1。头孢地尼由日本藤泽药品工业公司研发，于1991年首次在日本上市，1997年获得FDA批准在美国上市，2001年国产仿制品获准在国内上市2。头孢地尼虽未列入国家基本药物，但为国家医保目录(2019年版)品种。据国家药品监督管理局网络数据库检索结果，目前国内有11家原料药生产企业和13家制剂生产企业。头孢地尼原料和胶囊剂在ChP2020、USP2021和JP第十七改正版中均有收载，但各国药典中均未收载头孢地尼分散片和头孢地尼片。头孢地尼胶囊(片、分散片)列为2021年国家药品抽检品种。国家药品抽检的目的在于客观地评价国内药品的质量现状,分析产品的主要质量问题，进而明确产品质量提高的方向3。本文通过分析头孢地尼口服制剂标准检验与探索性研究结果，对其质量状况进行全面评价。1 仪器与试药1.1 仪器Shimadzu LC-20AD高效液相色谱仪、Agilent1260高效液相色谱仪；LC-MS系统：液相色谱系统为Waters ACQUITY 2D UPLC，质谱系统为 Waters Xevo G2-XS QTof 质谱仪；天大天发RC806D溶出仪，FODT-601光纤药物溶出度实时测定仪；Mettler Toledo XS205电子天平。1.2 色谱柱常规有关物质分析：Welch Ultimate Plus C18色谱柱(4.6 mm250 mm，5 m)，大曹三耀CAPCELL PAK C18MG色谱柱(250 mm4.6 mm，5 m)，YMC-Pack ODS-AM色谱柱(150 mm4.6 mm，5 m，12 nm)，TIANHE Kromasil C18色谱柱(4.6 mm250 mm，5 m 100)，Ultimate ODS-3色谱柱(4.6 mm150 mm，3 m)，GL Sciences Wondasil C18-WR色谱柱(4.6 mm250 mm，5 m)；LC-MS分析：Waters HSS T3 C18(100 mm2.1 mm，1.8 m)色谱柱；凝胶色谱分析：TSKgel G2000SWxl色谱柱(7.8 mm300 mm)，Agilent Adv.Bio SEC色谱柱(130，7.8 mm300 mm，2.7 m)。1.3 对照品头孢地尼对照品(含量98.1%，批号：130502-201904)购自中国食品药品检定研究院，头孢地尼有关物质A(批号：R066G0)、头孢地尼有关物质B(批号：R079W0)为美国药典对照品。1.4 试剂和试药乙腈、甲醇为色谱纯，Merck公司；四甲基氢氧化铵溶液(25%)为分析纯，国药集团化学试剂有限公司；其他试剂均为分析纯。本文涉及的头孢地尼制剂均为2021年国家药品抽检样品，共160批次。其中头孢地尼胶囊75批，头孢地尼分散片79批，头孢地尼片6批。涉及13家生产企业(A-M)，其中企业C、D、E的头孢地尼胶囊(规格：100 mg)和企业I的头孢地尼分散片(规格：100 mg)均已通过一致性评价或视同通过一致性评价。2 方法2.1 法定检验按药品批准文号规定的质量标准进行法定检验。头孢地尼胶囊检验项目包括性状、鉴别、有关物质(或有关物质)、有关物质、干燥失重、溶出度、微生物限度、装量差异和含量测定；头孢地尼thedifferencesofimpurityprofilesofdifferentproducts.Additionally,thedissolutionprofilesofcefdiniroralsolidpreparationindifferentdissolutionmediawereinvestigatedandcomparedwiththereferencepreparationrecordedinthe Japanese Orange Book.Conclusion Thequalityofcefdiniroralsolidpreparationswasgenerallygood,andthecurrentstatutoryspecificationsshouldbeunifiedandfurtherimproved.Key words Cefdiniroralsolidpreparations;Qualityevaluation;Dissolutionbehavior.269.分散片检验项目包括性状、鉴别、有关物质、头孢地尼聚合物、干燥失重(或水分)、溶出度、微生物限度、重量差异、分散均匀性和含量测定；头孢地尼片检验项目为性状、鉴别、有关物质、干燥失重、溶出度、重量差异和含量测定。2.2 探索性研究根据法定检验结果，结合专题调研、文献检索等情况，围绕着药品的安全性、有效性开展了有关物质、头孢地尼聚合物和体外溶出行为等研究。2.2.1 有关物质参考中国药典2020年版(ChP2020)头孢地尼和头孢地尼胶囊4项下有关物质测定方法，分别对8批次头孢地尼原料和160批次头孢地尼制剂进行考察研究，并对结果进行分析。2.2.2 聚合物类杂质分析在ChP2020收载的头孢地尼有关物质检查法基础上，参照文献5建立了新的梯度洗脱方法，以利于强保留杂质的洗脱；并采用碱降解的方式，获得了含有头孢地尼二聚体指征性杂质的系统适用性试验溶液；采用飞行时间质谱(LC-QTOF/MS)对碱降解样品和实际样品中的强保留杂质进行了定性研究；对8批次头孢地尼原料和51批次不同企业生产的头孢地尼制剂中的聚合物类杂质进行了测定。2.2.3 体外溶出行为比较参照日本橙皮书对体外药物溶出度研究的要求，分别以水、pH1.2盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液4种溶出介质，对不同企业的头孢地尼胶囊、片剂和分散片分别进行了溶出曲线分析，并以日本橙皮书中收载的头孢地尼胶囊溶出曲线为参比，采用f2因子比较法对溶出曲线进行比较，评估各生产企业的头孢地尼制剂(胶囊剂、分散片、片剂)的溶出行为，以ChP2020头孢地尼胶囊的溶出介质考察各企业产品溶出曲线的变异系数。3 结果与讨论3.1 法定检验本次国家药品抽检的160批次样品按各自的标准检验，全部符合规定，合格率为100%。但13家生产企业的产品涉及16个质量标准，各标准在检验项目、检验方法和限度的设置上差异明显，较难通过法定检验结果对不同企业之间的产品质量进行评价。对现行质量标准进行比较，主要差异如下：有关物质(有关物质)色谱方法不统一；对特定杂质的控制如杂质计算方式、限度存在明显差异；部分已知杂质由于保留时间较接近，利用相对保留时间进行定位时，不易判断杂质峰归属。有关物质(头孢地尼聚合物)各国药典均未对头孢地尼聚合物进行专门控制，仅3个通过国家一致性评价的产品在其质量标准中控制了聚合物类杂质，但方法和限度各不相同。各质量标准虽然均设有溶出度检查项，但在溶出方式、转速、溶出介质、溶出时间、检查方法和限度等方面存在一定差异。3.2 探索性研究3.2.1 有关物质采用ChP2020收载的头孢地尼有关物质检查方法，对3家原料生产企业8批次头孢地尼原料进行分析，系统适用性溶液典型色谱图见图1，结果见表1。由表1可见，目前国内制剂企业使用率较高的头孢地尼原料质量水平良好，总杂质均不大于1.0%(ChP限度为3.0%)。其杂质主要为杂质A、杂质F、杂质G、H、杂质I、杂质J、杂质K、杂质L杂质M、N和杂质R。1#6#原料为同一企业产品，但杂质谱呈一定的差异，提示原料的生产存在一定的不稳定性，其质量可直接影响制剂的质量。采用相同方法，对不同企业制剂的杂质谱进行分析，并与其原