调和肝脾类中药治疗“肠-肝...相关疾病作用机制的研究进展_贾可欣.pdf

中草药 中草药 2023 年年 3 月月 第第 54 卷卷 第第 5 期期 Chinese Traditional and Herbal Drugs 2023 March Vol.54 No.5 1609 调和肝脾类中药治疗“肠-肝”轴相关疾病作用机制的研究进展 贾可欣1,2，李 寒2，刘闰平1*1.北京中医药大学中药学院，北京 100029 2.北京中医药大学生命科学学院，北京 100029 摘 要：“肠-肝”轴相关疾病是一类基于肝脏和肠道相互作用失衡而引起或加重的疾病。传统中医学基于五脏整体观对“肠-肝”轴相关疾病的认知延伸了自身的肝脾概念，调和肝脾类中药对“肠-肝”轴相关疾病亦有积极的治疗效果，契合中医“肝脾同调，治肝实脾”的独特理念。通过对调和肝脾类中药调节肠道微生态及免疫微环境、保护肠道机械屏障、平衡胆汁酸稳态、调节神经递质治疗“肠-肝”轴相关疾病进行系统性回顾，为从“肠-肝”轴角度阐释调和肝脾类中药的现代科学内涵提供新的思路，助力创新中药开发。关键词：“肠-肝”轴；调和肝脾；以肝治肠；以肠治肝；肝肠同治 中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253-2670(2023)05-1609-11 DOI:10.7501/j.issn.0253-2670.2023.05.028 Research progress on mechanism of traditional Chinese medicine with harmonizing liver and spleen in treatment of“gut-liver”axis related diseases JIA Ke-xin1,2,LI Han2,LIU Run-ping1 1.School of Chinese Material Medica,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China 2.School of Life Science,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China Abstract:“Gut-liver”axis related diseases are induced and exacerbated by unbalanced interaction between liver and intestine.The unique cognition of“gut-liver”axis diseases,which is based on the“holism of five organs”theory,extended the concept of liver and spleen in traditional Chinese medicine,with the effective therapies of harmonizing the liver and spleen and correlative representative prescriptions in clinical,which also tallied with the consensus of“harmonizing the liver and spleen,curing the liver to reinforcing spleen”in traditional Chinese medicine.Therefore,the review aims to offer an innovative therapeutic perspective for the“gut-liver”axis diseases and help the creative exploitation of traditional Chinese medicine by elaborating the scientific connotation of prescriptions and herbs that harmonize the liver and spleen,which through adjusting the intestinal microecology and immune microenvironment,protecting the intestinal mechanical barrier,maintaining the bile acid homeostasis and regulating the neurotransmitter.Key words:“gut-liver”axis;harmonizing liver and spleen;treating intestine with liver;treating liver with intestine;shared treatment for liver and intestinal diseases 现代医学认为肝脏和胃肠道在解剖学和功能上存在内在联系，它们之间可通过胆道、门静脉和体循环等进行双向交流，“肠-肝”轴体现了肝脏和胃肠道及肠道微生物群落间的相互作用1-2。“肠-肝”轴具备相互串扰的生理病理基础，其稳态主要依赖肝肠间的免疫交流和胆汁酸-肠道微生物轴的稳定，其内涵在于维持肠道微生态平衡、肠道黏膜屏障功 收稿日期：2022-07-14 基金项目：国家自然科学基金资助项目（82004029）；中华中医药学会青年人才托举工程项目（2020-QNRC2-01）作者简介：贾可欣，博士研究生，研究方向中医药防治慢性肝病。E-mail:*通信作者：刘闰平，教授，博士生导师，从事消化系统疾病生理与药理研究。E-mail: 能的完整以及肝脏生理功能的正常发挥2-3。一方面，肠道屏障构建了机体同外源性异物接触的第 1道“防线”；而肝脏则提供针对逃逸肠黏膜免疫监控的抗原、炎性因子以及内毒素的第 2 道“防线”4。肝脏受肠道菌群失调、肠屏障功能损伤后所致免疫逃逸的影响，可接触肠源性的食物抗原和肠道菌群产生的内毒素等，并不可避免地在肠道稳态破坏后1610 中草药 中草药 2023 年年 3 月月 第第 54 卷卷 第第 3 期期 Chinese Traditional and Herbal Drugs 2023 March Vol.54 No.5 发生免疫状态改变，包括免疫不足引起的慢性感染和癌症以及免疫过度诱发的无菌性肝脏炎症2，可表现为肝纤维化、肝硬化、酒精性脂肪肝病（alcoholic liver disease，ALD）、非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）等5-6。另一方面，肝脏受损后，免疫细胞激活释放大量细胞因子并伴随胆汁酸分泌异常，这些肝源性炎性因子及异常胆汁酸信号传导不仅对肝脏本身造成二次打击7，亦可损伤肠黏膜屏障功能，影响肠道生态和免疫耐受平衡，形成病理性恶性循环，加重溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）、肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）等消化道疾病4。因此，正确认识“肠-肝”轴之间的密切关系及探索二者间微妙的双向平衡和有利于为“肠-肝”轴疾病的防治提供新的诊疗理念。“肠-肝”轴学说与中医以五脏为核心的中医经典藏象理论中的“肝脾”理论有异源同理之妙。生理状态下，负责消化吸收及转运营养物质的胃、肠等器官与主运化，敷布精微，生化输布气血之“脾”相类；而“肝”主疏泄，本身即具有调畅脾胃运化、化生排泄胆汁的功能。病理状态下，作为联系紧密的脏腑系统，“肝脾”与“肠-肝”轴均存在相互影响，疾病互传的特点。金匮要略云：“见肝之病，知肝传脾，必先实脾”。脾失健运，胃肠失司，土病及木，肝失调达，则肝脉不畅，致慢性肝病形成；而肝失疏泄，气血郁滞，浊邪内阻，木郁乘土，又致脾失健运，则脾虚湿蕴，形成类似“肠-肝”轴中发生的病理循环4。在治疗上，“肠-肝”轴疾病如肝纤维化发展到一定病理阶段，常见少食、乏力、腹胀、胁痛及右上腹触及包块等，重者可见腹水。中医辨证多为肝脾失和、肝郁脾虚。治疗上当以调和肝脾为要。研究表明，许多肠道和肝脏疾病的发病与“肠-肝”轴功能稳态失衡相关，对于 UC 和 IBS等具有肝郁脾虚证表现的肠道疾病，治宜疏肝理脾，常以调和肝脾代表方如四逆散、痛泻要方等随证化裁，并可取得治疗成效8。因此，肝脾理论是中医对“肠-肝”轴认识的重要组成部分，“肠-肝”轴学说也是对中医“肝脾”相关理论的丰富和延伸9，调和肝脾类中药的药理学作用可能与其对“肠-肝”轴的调控密不可分。传统中医药以整体观和辨证论治为基石，以调和肝脾为要进行“肝脾”相关疾病的诊治，并在现代消化系统疾病，尤其是与“肠-肝”轴相关疾病的应用中取得了明确治疗效果。本文对调和肝脾类中药通过调节肠道微生态及免疫微环境、保护肠道机械屏障、平衡胆汁酸稳态、调节神经递质治疗“肠-肝”轴相关疾病进行系统性回顾，阐述其药理作用机制与“肠-肝”轴间的关联，旨为调和肝脾类中药的证治应用提供科学理论依据，同时从传统中医药角度为“肠-肝”轴相关疾病拓宽诊疗思路及药物选择。1 调节肠道微生态及免疫微环境 大量研究表明，NAFLD、ALD、UC、IBS 等疾病与肠道微生物的结构和功能改变有关，肠道共生群落失调也极易诱发包括宿主肝脏在内的免疫系统响应10，因此调节肠道菌群，维持肠道稳态，一直是治疗“肠-肝”轴相关疾病的重要策略。相应的，调和肝脾类中药可通过调控肠道微生态改善“肠-肝”轴疾病。1.1 中药复方 1.1.1 四逆散 四逆散为疏肝理脾之基础方，功擅透邪解郁、疏肝理脾，为肝脾不和病证之主方。该方君药柴胡疏肝解郁、臣药白芍敛阴柔肝，二者适肝体而合肝用；佐药枳实理气解郁，伍柴胡升降相承，共使气血调畅，肝脾同调，以愈四逆，临床可用于治疗 NAFLD 等肝脏疾病及 UC、IBS 等胃肠疾病。调肝理脾经典方四逆散治疗 NAFLD 多通过作用于“肠-肝”轴来改善肠道和肝脏病理变化。Cheng等11采用四逆散干预高脂饮食诱导的 NAFLD 大鼠，可降低模型动物血清天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）和丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT），以及肝脏总胆固醇、三酰甘油、游离脂肪酸和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，显著减轻脂质的肝内蓄积及肝脏炎症。此外，肠道微生物群分析表明，四逆散组与高脂肪饮食组相比，其肠道细菌组成和功能不同，并且表示颤螺菌属可能是四逆散组小鼠肠道细菌生物标志物；另外四逆散组小鼠体质量、肝脏指数、内脏脂肪指数、血清 ALT、肝脏肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）和三酰甘油均有降低，说明四逆散可改善小鼠肠道菌群紊乱和内毒素血症，减轻肝内脂肪变和炎症反应，可通过调节“肠-肝”轴的病理变化发挥保护肝损伤作用。Zhu 等12研究也证实四逆散可通过抗炎和改变肠道微生物群以改善高脂饮食诱导的 NAFLD。四逆散对 UC 和 IBS 同样具有良好缓解作用，中草药 中草药 2023 年年 3 月月 第第 54 卷卷 第第 5 期期 Chinese Traditional and Herbal Drugs 2023 March Vol.54 No.5 1611 可有效抑制肠道炎症反应，减轻腹泻、腹部拘急疼痛症状。Sun 等13研究发现四逆散和甘草甜素干预三硝基苯磺酸诱导的 UC 小鼠后，可降低促炎因子如 干扰素、IL-12、TNF-和 IL-17 等，并促进小鼠结肠中抗炎因子 IL-10 的产生，提示四逆散可通过调节促炎和抗炎因子的平衡，显著改善小鼠结肠炎的病变程度。Tang 等