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他克莫司在肝、肾移植中的监测应用于宝江 崔 蓉 郭 翀（威海市中医院，山东 威海 264200）【摘要】目的：讨论肝、肾移植患者术后如何达到更好的维持效果。方法：选取2018年1月至2021年12月本院肝、肾移植术后定期服用他克莫司（FK506）的124例患者为研究对象，通过对患者血药浓度、血糖水平的结果统计分析。结果：肝移植患者的FK506血药浓度为2.349.51 ng/mL，真异常18例（81.8%），未出现新发确诊糖尿病患者；肾移植患者的FK506血药浓度为2.5912.21 ng/mL，真异常46例（85.2%），出现1例新发确诊糖尿病患者。结论：稳定的血药浓度对于肝、肾移植患者非常重要，其可以维持移植疗效，一定程度上减少不良反应，延长患者的生存时间。【关键词】他克莫司血药浓度血糖水平器官移植器官移植是迄今治疗终末期器官功能衰竭最理想的手段1，但接受移植的患者有较高的排异反应发生风险，因此，提高受者长期存活率的重要保障就是长期应用免疫抑制剂，绝大部分移植术后的患者需要长期甚至是终身服药，以实现免疫维持治疗。然而，免疫抑制剂的不良反应同样也是影响移植受者长期生存的危险因素之一。2018年美国器官获取和移植网络/移植受者科学注册系统（OPTN/SRTR）的年度报告显示，实体器官移植受者中多数选择以他克莫司（FK506）为基础的免疫抑制维持方案2，我国主要批准其用于肝、肾移植的抗排斥治疗。FK506是从链霉素中分离得到的大环内酯类强效免疫抑制剂，属于钙调磷酸酶抑制剂（CNI）。FK506虽然应用广泛，但仍有治疗指数窄、个体差异大、药物相互作用广泛等弊端，治疗中的微小变化即可产生较大的治疗风险。本文回顾性分析40例肝移植患者和84例肾移植患者过去5年的资料，根据移植时间各分为三组，比较FK506结果、检测次数、血糖水平，并分析异常结果原因，讨论如何达到更好的维持效果。1资料与方法1.1一般资料选取2018年1月1日至2021年12月本院肝、肾移植术后定期服用FK506并对其血药浓度进行监测的124例患者的临床数据。肝移植患者共计40例，男性28例，女性12例；年龄571岁，平均年龄（49.5 15.7）岁；血药浓度监测时间为肝移植术后3个月至5年，共计764次；按术后复查时间的不同分为术后1年内组（A组）、术后13年组（B组）、术后3年以上组（C组），其中A组12人，B组14人，C组14人。肾移植患者共计84例，男性58例，女性26例；年龄2271岁，平均年龄（44.78.5）岁；血药浓度监测时间为肾移植术后3个月至5年，共计1 336次；按术后复查时间的不同分为术后1年内组（D组）、术后13年组（E组）、术后3年以上组（F组），其中D组13人，E组27人，F组44人。经过医学伦理委员会审核，患者且均知晓本研究并签署知情同意书。纳入标准：接受了肝、肾移植的患者。术后服用FK506时间3个月。排除标准：有急性排斥反应者。服用对他克莫司代谢有影响的药物者。有糖尿病史患者。1.2 方法所有受试者均空腹采集静脉血2 mL至EDTA抗凝管中，按照雅培公司试剂说明书操作，其血药浓度采用全自动化学发光免疫分析仪检测获得。血糖检测采用北京利德曼公司试剂，糖化血红蛋白采用深圳国赛公司试剂。1.3异常值评判按检测值分为A类异常和B类异常。A类异常：本次结果较前次结果下降至少50%；B类异常：本次结果较前次结果上升至少100%。按异常值真伪分为医药纵览168真异常、伪异常、不明原因异常。非真异常同时非伪异常即不明原因异常。真异常：因剂量调整、相互作用、腹泻、感染等造成的异常；伪异常：因抽血时机不对、监测项目不符、抽血方式不妥、静脉输液管道堵塞等造成的异常。1.4统计学方法采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（xs）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示。P0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1肝移植组2.1.1肝移植术后三组平均血药浓度及检测次数比较三组患者的FK506血药浓度为2.349.51 ng/mL。A组、B组、C组患者分别为（6.312.23）ng/mL、（5.51.96）ng/mL、（4.231.3）ng/mL，A组、B组、C组患者平均检测次数分别为2.05次/月，1.77次/月，1.23次/月。表明随治疗时间的延长，结果趋于稳定，FK506血药浓度逐渐降低（P0.05）。见图1。图1肝移植术后三组血药浓度比较2.1.2肝移植组患者血药浓度异常值原因分析22例次异常值中A类异常15次（68.2%）、B类异常7次（31.8%）；真异常18例（81.8%）、伪异常2例（9.1%）、不明原因异常2例（9.1%）、见表1。表1肝移植组患者血药浓度异常值原因分析异常原因A类异常B类异常占比真异常11718（81.8%）剂量调整7310腹泻112感染033忘记服药303伪异常202（9.1%）抽血时机不对202不明原因异常022（9.1%）合计13（59.1%）9（40.9%）222.1.3肝移植术后FK506对三组患者血糖的影响对三组患者的空腹血糖和糖化血红蛋白结果进行分析，A组、B组、C组患者的空腹血糖（FBG）结果分别为（5.091.16）mmol/L、（5.251.11）mmol/L、（5.831.54）mmol/L，A组、B组、C组患者的糖化血红蛋白结果分别为（5.051.03）%、（5.370.96）%、（5.911.32）%。A、B、C三组呈升高趋势，但组间比较，差异无统计学意义（P0.05），没有出现新发确诊糖尿病患者。2.2肾移植组2.2.1肾移植术后三组平均血药浓度及检测次数比较三组患者的FK506血药浓度为2.5912.21 ng/mL。D组、E组、F组患者分别为（7.812.35）ng/mL、（6.992.38）ng/mL、（6.382.22）ng/mL，D组、E组、F组患者平均检测次数分别为2.13次/月，1.69次/月、1.34次/月。表明术后随用药治疗时间延长，受者FK506血药浓度结果逐渐降低趋于稳定（P0.05）。见图2。图2肾移植术后三组血药浓度比较2.2.2肾移植组患者血药浓度异常值原因分析本研究共计54例异常值，其中A类异常25次（46.3%）、B类异常29次（53.7%）；真异常46例（85.2%）、伪异常3例（5.6%）、不明原因异常5例（9.3%）、见表2。表2肾移植组患者血药浓度异常值原因分析异常原因A类异常B类异常占比真异常202646（85.2%）剂量调整81725腹泻134感染167忘记服药10010伪异常303（5.6%）抽血时机不对303不明原因异常235（9.3%）合计25（46.3%）29（53.7%）54医药纵览1692.2.3肾移植术后FK506对三组患者血糖的影响对三组患者的空腹血糖和糖化血红蛋白结果进行分析，D组、E组、F组患者的空腹血糖（FBG）结果分别为（5.211.08）mmol/L、（5.371.23）mmol/L、（5.941.69）mmol/L，D组、E组、F组患者的糖化血红蛋白结果分别为（5.141.11）%、（5.34 1.28）%、（5.981.57）%。D、E、F三组呈升高趋势，但组间比较，差异无统计学意义（P0.05），出现1例新发确诊糖尿病患者。3讨论在器官移植治疗中，治疗药物监测（TDM）是免疫抑制治疗必要的支持手段，在优化个体化给药方案、保障免疫抑制效果及保证安全、降低风险方面具有积极意义1。在肝、肾移植的患者中，FK506是用于监控疗效、指导方案的最常用项目。指南推荐，在肾脏移植维持期，FK506目标浓度为：01年512 ng/mL，1年以上为59 ng/mL（特殊情况下，遵医嘱调整）。监测频次可每2周1次，随着时间延长，浓度稳定可延长，但如果出现不良反应等情况时需要增加监测频率。在肝脏移植维持期，FK506目标浓度为：01年58 ng/mL，1年以上为37 ng/mL（特殊情况下，遵医嘱调整）。监测频次可每2周1次，随着时间延长，浓度稳定可延长，但如果出现不良反应等情况时需要增加监测频率3。本院建议6个月以上的维持期患者，在血药浓度稳定、肝肾功能正常的情况下可每月监测，若出现腹泻、发热或结果明显变动等情况，需尽快就诊，并增加监测次数。本研究数据显示，术后随时间的进展，FK506的血药浓度平均值和监控次数均呈逐渐下降趋势，血药浓度在指南建议范围内，普遍维持比较稳定。FK506主要不良反应为肾毒性、神经毒性和糖尿病，可能导致抑制胰岛素分泌、升高血糖，因此，糖尿病是移植术后发病率较高的并发症。另外，FK506对患者糖代谢的影响会随血药浓度的增加而增加，当其血药浓度低于15 ng/mL时，对糖代谢的影响较小。本研究中，124例患者的空腹血糖和糖化血红蛋白指标呈缓慢上升趋势，但并无明显相关性。确诊为糖尿病的1例肾移植患者存在FK506血药浓度结果不稳定的情况，经对该患者的跟踪了解，其用药依从性一般，血药浓度偏离较大，浮动范围为513 ng/mL，并未超过文献提醒的 15 ng/mL，因此分析认为，血药浓度波动较大，也可能是诱发糖尿病的因素。对存在异常结果的患者进行分类及跟踪回访，根据异常原因分为用药剂量调整类、感染腹泻类、忘记服药类及不明原因类。对于用药剂量调整类，均增加检测频次，13月可恢复稳定状态。感染腹泻类共计16例，7例为病毒感染，3例为细菌感染，6例为腹泻，其中13例出现血药浓度明显升高的情况，疾病好转后结果稳定，无明显的肝肾功能异常。忘记服药类共计13次，8名患者，2人分别出现3次，1人出现2次，该3人的最后一次血糖指标均超过6.0 ng/mL，但目前低于7.0 ng/mL。不明原因类共计7例，反复确认没有药物相互作用等情况出现，分析可能与患者状态（生理、病理）等有关。由上述研究可以发现，稳定的血药浓度对于肝、肾移植患者非常重要，其可以维持移植疗效，一定程度上减少不良反应，延长患者的生存时间。目前各器官移植术后综合治疗的难点和努力方向仍然是免疫抑制个体化治疗。药物基因是患者合理用药的遗传影响因素，具有天然属性特征，是个体化治疗的重要手段。后续患者追踪，会增加对在FK506代谢过程中影响较大的基因位点的检测，比如可能导致增加代谢速度的基因型CYP3A5、CYP3A4、SLCO1B1/3等，可能导致增加不良反应的基因型CYP2C8、PTDM、ABCB1等，以更快速地为患者判断最佳用药量。【参考文献】1 陈文倩，张雷，张弋，等实体器官移植他克莫司个体化治疗专家共识J中国医院用药评价与分析，2021，21（12）：1409-14242 UNITED STATES ORGAN TRANSPLANTATIONOPTN/SRTR 2018 annual data report：prefaceEB/OL（2020-01-02）https:/ 中华医学会器官移植学分会肾移植学组他克莫司在临床肾移植中的应用指南J中华器官移植杂志，2010，31（9）：565-566医药纵览170