替米沙坦关键中间体合成工艺优化_魏岚.pdf

替米沙坦，化学名为 4-2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基甲基联苯基-2-羧酸，是临床上比较常用的治疗心血管系统药物，由德国勃林格殷格翰医药公司研发的长效降压药1。该药于 1998 年获美国 FDA批准，1999 年 3 月首先在美国上市，随后同月在德国获准上市2-3，2000 年 2 月在英国上市，2002 年在我国上市，商品名：Micardis（美卡素）4，主要用于轻中度高血压患者的治疗，该药物降压效果显著长久，副作用更低，受体选择性高，耐受性好5，临床上对心率无明显影响6-7。1 合成路线2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（1）是合成替米沙坦的关键中间体，其合成路线已有多篇文献报道，目前（1）的合成方法通常以 3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯为原料7-15，经过N-酰化8-11、硝化8-10、还原10-14、环合、水解、缩合生成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑，其中最常用的合成方法为：3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯与正丁酰氯发生亲核反应，之后在浓硫酸和浓硝酸的作用下发生硝化反应，再经Pt/C催化加氢还原反应，把硝基还原成氨基，随后在冰乙酸为溶剂条件下回流成苯并咪唑环，然后再在甲醇、氢氧化钠体系中发生水解反应，水解产物再与甲基邻苯二胺发生亲核反应、提纯得成品（1）8-11，具体合成工艺路线如图 1 所示。第 30 卷 第 1 期Vol30 No1鄂州大学学报Journal of Ezhou University2023 年 1 月Jan.2023doi:10.16732/ki.jeu.2023.01.038替米沙坦关键中间体合成工艺优化魏岚，黄桂珍（闽西职业技术学院 医学护理学院，福建 龙岩 364021）摘要:研究替米沙坦中间体 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)的合成工艺，并进行了改进与优化。以丁亚氨酸乙酯盐酸盐（2）为起始原料，与 4-氨基-3-甲基苯甲酸（3）反应生成 4-丁眯基-3-甲基苯甲酸（4），4 经次氯酸钠溶液处理环合，生成 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（5），5 与亚硫酰氯反应生成 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯（6），6 与 N-甲基邻苯二胺盐酸盐（7）发生亲核、环合反应最终得到替米沙坦关键中间体 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)，目标产物 1 总收率 72.14%，纯度 99%。优化后工艺路线短，反应条件温和，适合工业化生产。关键词:替米沙坦；关键中间体；工艺优化；亲核；环合中图分类号：O69文献标识码：A文章编号：1008-9004（2023）01-0110-03图 1 成品（1）的合成路线收稿日期：20220602作者简介：魏岚（1985-），女，讲师，硕士，研究方向：有机化学、药物化学、天然药物化学。第 1 期魏岚，等：替米沙坦关键中间体合成工艺优化但目前合成（1）的工艺存在诸多缺陷：以 4-氨基-3-甲基苯甲酸为原料通常需要经过硝基还原为氨基的步骤，该步骤过程中使用了昂贵的 Pt/C，增加了生产成本，另外硝化反应容易生成多硝基化合物和硝基酚类化合物，安全系数较低，反应产生大量的混酸，对环境造成的危害较大，限制该工艺的大规模工业化生产；涉及的水解反应需要用到昂贵的三氟乙酸，反应时间长；反应路线冗长，至少需要 7步才能得到产物（1），反应收率低，仅能达到 45.2%8；在制备产品 1 的缩合步骤中用到甲磺酸催化，五氧化二磷脱水，污染环境严重14-15，能耗大，安全系数低，不利于大规模化工业生产。综合上述文献报道的合成（1）的合成的优缺点，本文对原有路线进行改进、优化。以（2）为起始原料，与（3）反应生成 4-丁眯基-3-甲基苯甲酸（4），（4）经次氯酸钠溶液处理环合，生成（5），（5）与亚硫酰氯反应生成（6），（6）与（7）发生亲核、环合反应最终得到（1），新合成路线如图 2 所示。图 2 成品（1）的新合成路线2 实验部分2.1 4-丁眯基-3-甲基苯甲酸（4）的制备在 1000 mL 的三口瓶中，装上温度计，磁子，加入（3）（75.6 g，0.5 mol），加入乙醇 200 mL，搅拌均匀，控制温度在 0以下，滴加（2）（57.59 g，0.5mol）甲苯溶液，1 h 滴加完成，0下搅拌 1 h，然后慢慢升温至 20，磁子搅拌反应 13 h，反应完成后浓缩除去多余的乙醇，然后再加入 200 mL 甲苯，冷却结晶析出，过滤，真空烘箱烘干，得白色固体95 g，收率 86.4%，纯度 99.2%。HPLC峰面积归一化法：岛津 LC-20AT,Wandacrat ODS-2 色谱柱，2487 紫外检测器，使用甲醇与 0.05 mol/L 磷酸二氢钾（52:48 V/V），检测波长 230 nm，柱温 25，流速为 1 mL/min，进样量 12 L；1H NMR(600 MHz,D2O)：7.70(d,J=6.1 Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.237.16(m,1H),4.70(s,4H),2.58(t,J=7.5 Hz,2H),2.17(d,J=3.9 Hz,3H),1.76(dd,J=14.9,7.4 Hz,2H),0.98(t,J=7.4 Hz,3H)。2.2 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑（5）的制备2.2 2-正丙基-4-用基 6-羧基苯并咪唑（5）的制备将（4）（55 g，0.25 mol）加入到 500 mL 三口瓶中，加入水 200 mL，控制温度小于 10，缓慢滴加20%次氯酸钠溶液（110 g，0.3 mol），1 h 滴加完成，反应时间 5 h，TLC 检测（DCM:MeOH:AcOH=50:3:1）检测至中间体（5）反应完全，于 10，缓慢滴加20%氢 氧 化 钠 溶 液（40 g，0.2 mol），调 节pH=10-11，磁力搅拌，继续反应 1 h，TLC检测过渡态产物消耗完毕，浓盐酸调节 pH=3-4，得白色湿品（5），将上述湿品加入到异丙醇中，加热至 50，待固体全部溶解，冷却，磁力搅拌，析晶，抽滤，用少异丙醇淋洗，干燥，得淡黄色固体（5）51.8 g，收率 95%，纯度 99.5%。HPLC 峰面积归一化法：岛津 LC-20AT,Wandacrat ODS-2 色谱柱，2487 紫外检测器，使用甲醇与 0.05 mol/L 磷酸二氢钾（60:40V/V），检测波长 254 nm，流速为 1 mL/min，进样量12 L；1H NMR(400 MHz,DMSO)：12.53(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),2.82(t,J=7.5 Hz,2H),2.52(s,1H),1.86 1.75(m,2H),0.95(s,3H)；13C NMR(101 MHz,DMSO)：168.60(s),157.49(s),124.07(s),123.35(s),40.59(s),40.38(s),40.17(s),39.96(s),39.76(s),39.55(s),39.34(s),31.04(s),21.46(s),17.17(s),14.17(s)。2.3 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯（6）的制备2.3 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯（6）的制备向 250 mL 的玻璃反应容器中加入（5）（21.8g，0.1 mol），加入 60 mL 二氯甲烷做溶剂，称取氯化亚砜（14.28 g，0.12 mol）于恒压滴液漏斗，加入 1mLDMF，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完成后，40加热回流，反应 4h，反应完成后，减压浓缩除去多余的氯化亚砜及二氯甲烷，然后向体系中加入冷甲苯 30 mL，搅拌并抽滤，干燥得 2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-酰氯（6）22.8 g，收率 96.8%。2.4 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑（1）的制备向装有温度计、球形冷凝管的 250 mL 三口瓶中加入（6）（23.8 g，0.1 mol），加入 60 mL 二氯甲烷，打开磁力搅拌器，搅拌的同时加入（7）（17.55g，0.09 mol），搅拌均匀，称取三乙胺（30.35 g，0.3mol）于恒压滴液漏斗，0.5 h 滴加完成，然后升温至40回流反应 3 h，然后向体系中加入乙酸（24 g，111鄂州大学学报第 30 卷为了能够实现对民俗体育旅游资源开发产品的积极宣传和市场效果，民俗地区应该构建品牌战略，积极推行特定民俗体育旅游市场的发展，实现不同体育旅游文化的传播，推动当地经济进步和民俗保护的统一。具体而言，当地应该在政府机关和经营者的共同努力下，构建品牌支持战略，将品牌贯彻到具体的活动中，让消费者在旅游之余感受到品牌的魅力。而经营者更应该保证一个品牌旅游产品质量的稳定性，使旅游消费者对特定品牌产生质量信任感。我国各个地区的民俗体育旅游资源都具有丰富性与独特性等特点。民俗地区应该通过对特定民俗体育旅游资源的发掘充分展现不同民俗文化的魅力，推动特定地区实现经济发展方式的升级，促进我国旅游市场的完善。参考文献：1曹洁.黄山市休闲体育旅游资源开发现状调查J.体育科技文献通报,2020（4）:123-126.2周龙,石重媚,唐斌.基于精准扶贫桂西北长寿带体育旅游发展策略研究以河池市 6 个“中国长寿之乡”为例J.桂林师范高等专科学校学报,2020（1）:44-48.3彭许翔.湄洲岛与台湾岛体育旅游资源对比分析J.莆田学院学报,2020（2）:105-108.（责任编校：钟宇）0.4mol）升温至 50反应 5h，反应完成后向体系中加入 100ml 水，搅拌、萃取、分液有机相用水洗至中性，有机相减压浓缩，然后加入60mL乙酸乙酯，升温溶解，然后搅拌下冷却析晶2h，抽滤，固体于真空烘箱中干燥，得固体24.8g，收率90.8%，纯度99%。（以N-甲基邻苯二胺盐酸盐计）。HPLC峰面积归一化法：岛津LC-20AT，WandacratODS-2色谱柱，2487 紫外检测器，使用甲醇与0.05mol/L磷酸二氢钾（60:40V/V），检测波长 254nm，流速为 1mL/min，进样量 12L；1HNMR(400MHz,DMSO)：12.42(s,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.44(d,J=10.1Hz,1H),7.27(dd,J=16.4,7.7Hz,2H),3.90(s,3H),2.85(t,J=7.4Hz,2H),2.59(d,J=13.0Hz,3H),1.901.78(m,2H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)；13CNMR(151MHz,DMSO)143.03,137.11,123.38,122.37,122.17,119.13,110.79,40.39,40.25,40.11,39.97,39.83,39.69,39.55,32.21,31.07,21.54,14.22。3 结论本文参考各类替米沙坦关键中间体 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(1)的工艺合成路线文献，优化了原有的工艺合成路线。此合成路线与已经报道的路线相比具有如下优势：合成（5）时，采用（4）在次氯酸钠溶液中经过渡态环合制备（5），代替原有经过硝化、Pt/C催化加氢还原，再进行环合的繁琐步骤，显著降低合成（5）的生产成本和生产难度，简化工艺操作；合成（1）时，摒弃传统采用多聚磷酸或五氧化二磷的高温反应条件，采用二盐酸盐在温和条件下反应，避免高温条件下杂质的产生，同时有效避免能源的浪费，减少废酸的产生。通过该工艺合成的产品（1）纯度高于 99%，总收率达到 72.14%，改进后的工艺条件温和，合成路线少，且没有废酸产生，后处理简单、避免使用昂贵的 Pt/C催化剂，成本低，符合绿色化工工艺生产的要求，经工艺验证，适合工业化生产。参考文献：1王