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化 学 研 究 与 应 用第 35 卷第 35 卷第 4 期2023 年 4 月化 学 研 究 与 应 用Chemical Research and ApplicationVol.35,No.4Apr.,2023文章编号:1007-1656(2023)04-0878-06无过渡金属催化电化学诱导 C(sp3)-H 胺化制备2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮杨 欢1,陈太平2(1.西华大学理学院,四川 成都 610039;2.西华大学宜宾校区党工委,四川 宜宾 644000)摘要:本研究建立了一种在无金属条件下,2-氨基苯甲酰胺与苯乙酮类化合物在单质碘(I2)催化下的电化学C(sp3)-H 胺化制备 2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮的反应。该反应以乙醇为溶剂,分子氧为理想的绿色氧化剂,在一个简单的未分裂电解池中进行,具有操作简便,无毒的特点,成本低廉,并且所有底物均能以较高的产率得到喹唑啉酮类衍生物,最高产率达 88%。关键词:电化学;2-氨基苯甲酰胺;酮类化合物;2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮中图分类号:O 621.3 文献标志码:AElectrochemically induced preparation of 2-benzoylquinazolin-4(3H)-ones via C(sp3)-H amination without transition metal catalystYANG Huan1,CHEN Tai-ping2(1.College of Science,Xihua University,Chengdu 610039,China;2.Campus of Yibin,Xihua University,Yibin 644000,China)Abstract:A simple and efficient electrochemical C(sp3)-H amination reaction of substituted 2-aminobenzamides and acetophenone compounds without transition metal catalyst for synthesizing 2-benzoylquinazolin-4(3H)-ones under the catalysis of iodine(I2)was studied in this research.The reaction proceeded using the relatively low-toxicity ethanol as the solvent,employed molecular oxygen as the ideal green oxidant in a simple undivided cell.The present methodology was operationally simple,non-toxic and varieties of compounds were obtained in high yields of up to 88%.Key words:electrochemical;2-aminobenzamides;ketones;2-benzoylquinazolin-4(3H)-ones 由于含有 C-N 键的分子在天然产物、药物、农药中广泛存在,因此直接的 C-H 胺化引起了人们的广泛关注1。鉴于 C(sp3)-H 键的高键能和相对惰性性质,以及 C(sp3)-H 功能化的区域选择性的原因,直接进行 C(sp3)-H 胺化的方法尚少,目前多采用过渡金属催化来解决该问题2,3。例如,在 2015 年 Herrera 课题组4报道了不同底物类型的 I2/ArI()体系催化的分子内 C(sp3)-H 胺化反应。在 I2/PIDA/光体系下,对脂肪族初级 C(sp3)-H 键选择性功能化合成五元环胺或酰胺。收稿日期:2022-08-09;修回日期:2022-10-27基金项目:国家自然科学基金项目(21401163)资助联系人简介:杨欢(1993-),女,助理实验师,主要从事有机合成。E-mail:18380462212 第 4 期 杨 欢,等:无过渡金属催化电化学诱导 C(sp3)-H 胺化制备 2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮虽然此方法对底物具有一定适用性,但仍然存在如操作繁琐和使用昂贵的催化剂等局限。此外,胺与过渡金属之间固有的高亲和力可能会影响催化剂的周转率和产品的纯度5,6。近年来,许多非金属催化剂应用在 C(sp3)-H 胺化反应中也有报道,特别是基于分子碘作为催化剂在 C(sp3)-H 键的胺化反应的研究。尽管非金属催化的 C(sp3)-H 胺化取得了一些进展,但过量的氧化剂限制了其进一步的发展。电化学反应具有内在的绿色和环境友好型的特质,电子转移和化学反应同时发生是克服 C(sp3)-H 键的高键能和相对惰性的有力工具7,8。同时,通过控制电极电位从而实现反应高水平的选择性。然而,电催化 C(sp3)-H 胺化的反应很少。最近,柯方课题组9提出了一种无过渡金属碘盐电催化的方法,通过未活化的 C(sp3)-H 键和N-H 键的断裂来催化分子内胺化反应生成 2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮类化合物。鉴于目前 C(sp3)-H 胺化串联反应的热点研究和我们长期的电催化合成经验,我们报道了一个分子间的电化学诱导氧化脱氢 C(sp3)-H 胺化反应,用以高效合成不同取代的 2-苯甲酰基喹唑啉-4(3H)-酮。合成路线如图 1。图 1 合成路线Fig.1 Synthetic route1 实验部分1.1 主要仪器与试剂PowerPac Basic 电泳仪(美国 bio-rad 伯乐公司);三用紫外线分析仪(ZF-I 型,上海顾村电光仪器厂);数字显示显微熔点仪(X-4,北京泰克仪器有限公司);核磁共振仪(AVANCE III,Bruker Biospin,德国)1H NMR:400MHz(溶剂:DMSO-d6,内标 TMS),13C NMR:100 MHz(溶剂:DMSO-d6,内标 TMS);质谱仪(TRACE-MS,美国 Thermo Finnigan LLC)。2-氨基苯甲酰胺与苯乙酮均为 Sigma-Aldrich公司分析纯。其余试剂均为国产分析纯。硅胶 H和 G:青岛海洋化工厂生产,未经活化。1.2 合成方法在配有铂阳极和阴极(1.0 cm1.0 cm)干燥的 10 mL 三颈烧瓶内加入2-氨基苯甲酰胺1a(0.5 mmol)、苯乙酮 2a(0.6 mmol)、I2(0.1 mmol)、四正丁基六氟磷酸胺(Bu4NPF6,0.5 mmol)、C2H5OH(5 ml),在氧气氛围及室温下,以 30 mA 恒定电流搅拌反应混合物 6 h。当反应完成后(通过 TLC 监测),蒸出滤液后,所得粗产品用乙酸乙酯-石油醚柱层析分离得到目标产物,计算产率。目标产物通过1H NMR、13C NMR 和质谱进行结构表征。2 结果与讨论2.1 反应条件对产率的影响以 2-氨基苯甲酰胺和苯乙酮为模板底物对反应条件进行研究,考察了反应时间、催化剂、电解质、电流强度以及不同溶剂对反应的影响。从表 1可以看出:反应时间以 6h 最佳,时间少于 6h 反应不完全,超过 6h 会有副产物生成,产率降低,6h 时产率最高。I2是催化剂最佳选择,其产率为 88%。当使用四丁基碘化铵(TBAI)替代 I2时,几乎没有产物生成。此外筛选一系列的碘盐,如 KI、NaI 和NH4I,没有明显效果。其次针对电解质进行筛选实验,结果表明,Bu4NPF6表现出较好的转化效果。其他电解质如高氯酸锂(LiClO4)、四丁基氟化铵(TBAF)、四丁基氯化铵(TBAC)也能够促进反应的进行,但是产率并没有使用 Bu4NPF6时高。在进行电流强度优化筛选时发现电流的强度对产品的收率有影响。当使用 20 mA 电流时产率下降到 68%,而当电流提高到 40 mA 时和初始 30 mA电流的产率没有太大差别。在溶剂的筛选中发现体系在 DMSO、CH3CN 和 CH3OH 中反应的产率较C2H5OH 低。最后进行了一系列控制实验,发现在没有电流或缺乏 I2的情况下几乎无产物生成,表明 I2和电流对反应是必要的。最终我们确定了该反应的最优条件,即 2-氨基苯甲酰胺 1a(0.5 mmol,1.0 eq.),苯乙酮 2a(0.6 mmol,1.2 eq.),C2H5OH(5mL),I2(0.1 mmol,0.2 eq.),Bu4NPF6(0.5 mmol,1.0 eq.),在氧气气氛(1 atm)和 30 mA 电流下反应 6 h。978化 学 研 究 与 应 用第 35 卷表 1 电催化下 2-氨基苯甲酰胺和苯乙酮最优反应条件优化aTable 1 Optimization of conditions in the electrochemically induced coupling of 2-aminobenzamide and ketonea序号催化剂电解质电流溶剂时间/h产率/%b1I2Bu4NPF630C2H5OH2362I2Bu4NPF630C2H5OH4703I2Bu4NPF630C2H5OH8824I2Bu4NPF630C2H5OH6885TBAIBu4NPF630C2H5OH66KIBu4NPF630C2H5OH6717NaIBu4NPF630C2H5OH6608NH4IBu4NPF630C2H5OH6639I2LiClO430C2H5OH68310I2TBAF30C2H5OH68111I2TBAC30C2H5OH67412I2Bu4NPF620C2H5OH66813I2Bu4NPF640C2H5OH68914I2Bu4NPF630DMSO61215I2Bu4NPF630CH3CN62416I2Bu4NPF630CH3OH66317cI2Bu4NPF6C2H5OH6018Bu4NPF630C2H5OH60 a.铂阳极和阴极(1.0 cm1.0 cm)、2-氨基苯甲酰胺 1a(0.5 mmol)、苯乙酮 2a(0.6 mmol)、催化剂(0.1 mmol)、电解质(0.5 mmol)、溶剂(5 mL),在氧气氛围下,电流 30 mA;b.分离产率;c.无电流。2.2 反应底物的拓展在得到的优化条件下,我们拓展了催化体系对于不同 2-氨基苯甲酰胺和苯乙酮的反应,见表2。从表中可以看出,该催化体系对各种 2-氨基苯甲酰胺和苯乙酮均具有较高的催化活性,无论两种底物接有供电子取代基还是吸电子取代基,都可以有效地进行反应得到相应的产物。观察到含有各种官能团的酮可以顺利转化为所需产物,产率为 5389%。由于给电子体对中间体和自由基电子的稳定性,我们发现接有供电子取代基底物(Me)的产率略高于吸电子底物(NO2,CN)。杂环酮如呋喃酮在该催化体系中也可以耐受,产率为 66%。为了进一步考察该反应的范围,使用了各种取代的 2-氨基苯甲酰胺来进行研究。与酮取代化合物中的观察结果类似,具有给电子基团(Me,OMe)的 2-氨基苯甲酰胺比具有吸电子(NO2,Cl)基团的2-氨基苯甲酰胺具有相对较高的反应性。当杂环酰胺也用作起始底物时,相应产物的产率也达到 70%。表 2 底物范围aTable 2 Substrate scope a088第 4 期 杨 欢,等:无过渡金属催化电化学诱导 C(sp3)-H 胺化制备 2-苯甲酰喹唑啉-4(3H)-酮续表 2序号1a2a3a产率b/%188289381468566687788870968107011701273 a.铂阳极和阴极(1.0 cm1.0 cm)、1a(0.5 mmol)、2a(0.6 mmol)、I2(0.1 mmol)、Bu4NPF6(0.5 mmol)、C2H5OH(5 ml),在氧气氛围下,电流 30 mA;b.分离产率。188化 学 研 究 与 应 用第 35 卷2.