小分子药物在特应性皮炎治疗中的应用_罗司绮.pdf

基金项目 国家自然科学基金面上项目(82273529)作者单位 400038 重庆，陆军军医大学(第三军医大学)西南医院皮肤科，重庆 400038 通信作者 宋志强，E-mail:drsongzq 中图分类号 758 23 文献标识码 A 文章编号 2096 4382(2023)01 0088 06088Dermatology Bulletin2023 年 2 月第 40 卷第 1 期Feb.2023，Vol.40，No.1http:/pfxbxzz paperopen com专家笔谈小分子药物在特应性皮炎治疗中的应用罗司绮，宋志强 摘要 特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，成人和儿童皆可累及，严重影响患者生活质量。尽管包括外用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂的目前治疗可在一定程度上缓解 AD 症状，但仍存在一定的疗效欠佳或出现不良反应的限制。因此，需不断开发安全有效且能长期控制 AD 的药物。小分子药物，如 JAK 抑制剂、PDE4 抑制剂，具有分子量低较易透过皮肤屏障等优势。近年来的临床研究显示小分子药物应用于 AD 治疗可显著改善临床症状，且长期使用安全性良好。本文对 AD 的小分子治疗药物进行简要综述。关键词 特应性皮炎;小分子药物Application of Small Molecule Drugs in the Treatment ofAtopic DermatitisLUO Siqi，SONG Zhiqiang(Department of Dermatology，Xinan Hospital，Army Medical University，Chongqing 400038，China)Corresponding author SONG Zhiqiang，E-mail:drsongzq Abstract Atopic dermatitis is a chronic，recurrent，inflammatory skin disease that affects bothadults andchildren，seriouslyaffectingthequalityoflife.Althoughcurrenttreatments，including topical corticosteroids or calcineurin inhibitors，may providesome relief from AD symptoms，there are still limitations of suboptimal efficacy oradverse effects.Therefore，it is necessary to continue to develop drugs that are safeand effective and can control AD for a long time.Small molecule drugs，such as JAKhttp:/pfxbxzz paperopen cominhibitors and PDE4 inhibitors，have the advantages of low molecular weight andeasier penetration through the skin barrier.Clinical studies in recent years have shownthat the application of small molecule drugs to the treatment of AD can significantlyimprove clinical symptoms，and the safety of long-term use is good.This article brieflyreviews the small molecular therapeutic drugs for AD.Key words Atopic dermatitis;Small molecule drugs特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是一种慢性炎症性皮肤病，以湿疹性病变和剧烈瘙痒为特征，13 岁儿童(高达 25%)的患病率高于成人(7%至10%)1。AD 的一线治疗包括使用润肤剂的皮肤护理，以及糖皮质激素(TCS)和钙调神经磷酸酶抑制剂(TCI)等局部治疗。严重或难治性 AD 患者可使用全身性抗炎药、免疫调节剂或紫外线疗法。局部疗法是 AD 治疗的主要方法。尽管这些局部治疗药物对大多数患者来说通常是安全的，但它们可能会引起局部不良反应，如 TCS 可引起广泛的不良影响，包括皮肤萎缩、毛细血管扩张、玫瑰痤疮和痤疮。TCI 会导致一定程度的灼热感和刺痛，长期使用存在导致恶性肿瘤的潜在风险2。考虑到 AD 的慢性和复发特点，通常需要长期治疗 AD，因此寻找具有新作用机制的新药物是达到更好的 AD 长期控制所必需的。小分子药物是分子量小于 1KD 的化学合成药物，通常是细胞内信号传导相关分子的抑制剂。与生物制剂相比，小分子药物具有分子量小易透过皮肤屏障，无免疫原性，可口服给药，生产成本较低等优势。本文就小分子药物在 AD 治疗中的应用作一综述。1JAK 抑制剂1.1JAK 抑制剂的作用机制JAK(janus kinase)是一类非受体酪氨酸蛋白激酶家族，有 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 四个成员。配体与细胞膜上的受体结合，JAK 蛋白被激活、磷酸化，并磷酸化转录激活因子(signal transduction andactivator of transcription，STAT)。STAT 单体发生构象变化，形成活性同二聚体、异二聚体或四聚体后转移到细胞核中，与靶基因作用并改变基因转录，调控基因表达3。JAK-STAT 通路是大量细胞因子和生长因子的主要信号级联，参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等许多重要的生物学过程通路4。AD 是一种以 TH2 免疫反应为主的疾病，许多 AD典型 TH2 细胞因子的下游信号可以通过阻断 JAK来阻止，故 JAK 抑制剂可抑制多种细胞因子的级联反应，阻断 AD 的发生、发展。由于其相对较低的分子量，JAK 抑制剂有望穿透表皮屏障并直接作用于炎症部位。1.2口服 JAK 抑制剂1.2.1乌帕替尼(Upadacitinib)是中国第一个获批用于治疗 AD 的口服选择性 JAK 抑制剂，是一种口服 JAK1 抑制剂。Slomski 等5 将 692 名 AD 患者随机分为乌帕替尼组和杜普利尤单抗(dupilumab)组，结果发现乌帕替尼治疗中重度 AD 的效果比皮下注射杜普利尤单抗更快、更有效，治疗瘙痒疗效更佳。Guttman-Yassky 等6 的研究将 167 例成人中重度AD 患者随机分为四组，每天服用 7.50、15、30mg 的乌帕替尼口服药或安慰剂。结果表明，乌帕替尼组患者的临床症状有明显改善，并且 30mg 每日一次剂量显示出最大的临床益处，未观察到剂量限制毒性。2021 年 5 月，Guttman-Yassky 等7 在期临床试验中观察到乌帕替尼治疗 AD 有效，耐受性良好。本试验的受试者分为 3 组，每天接受 15mg、30mg 乌帕替尼或安慰剂治疗。结果显示，15mg 和 30mg 乌帕替尼组在 16 周达到 ESAI-75 或 vIGA-AD 的患者比例远大于安慰剂组。从而得出结论，两种剂量的乌帕替尼与安慰剂相比都具有优势，均耐受性良好。为了解应用乌帕替尼治疗 AD 的安全性，科研人员综合分析了多项临床试验安全性数据，结果显示，乌帕替尼耐受性良好，不良事件多为轻度或中度，无重要安全风险。1.2.2阿布西替尼(Abrocitinib)是一种口服 JAK1抑制剂，最近已在中国获批上市。Bieber 等8 共招募 838 例 AD 患者，分别进行 100mg 阿布西替尼、200mg 阿布西替尼、300mg 杜普利尤单抗皮下注射或安慰剂治疗。结果发现，两种剂量的阿布西替尼组均观察到 IGA 和 EASI-75 明显改善;在第 2 周的瘙痒反应方面，200mg 阿布西替尼优于杜普利尤单98皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com抗。eich9 等进行了一项期临床试验，研究阿布西替尼对比杜普利尤单抗治疗成人中重度 AD 的疗效和安全性。727 名患者分为阿布西替尼组和杜普利尤单抗组。试验期间，患者可将 TCS 或 TCI 或PDE4 抑制剂应用于活动性病变区域。结果显示，与杜普利尤单抗相比，接受阿布西替尼治疗的患者在第 2 周达到 PP-NS4(峰值瘙痒数值评分量表 4分)的比例更大，第 4 周达到 EASI-90 的比例更大。本研究认为，在给与局部治疗的中重度 AD 患者中，每天 200mg 阿布西替尼比杜普利尤单抗能更有效地诱导瘙痒的早期缓解和 AD 症状的早期减少，在26 周内耐受良好。Labib 和 Yosipovitch10 系统综述了阿布西替尼治疗中重度 AD 的疗效和安全性问题，认为阿布西替尼已被证明在改善疾病方面与杜普利尤单抗相当，总体安全且耐受性良好。1.2.3巴瑞替尼(Baricitinib)是一种口服 JAK1 和2 抑制剂，已在成人中重度 AD 患者中显示出疗效11，在欧盟和日本用于治疗成人中重度 AD。一项期临床试验中评估了巴瑞替尼单药治疗中重度AD 的疗效和安全性，440 例 AD 患者随机分为安慰剂组或巴瑞替尼(1mg 或 2mg)组。结果显示，2mg巴瑞替尼组达到 EASI75 或 vIGA-AD 的患者比例明显大于安慰剂组。作者得出结论，巴瑞替尼对中重度 AD 患者有效，16 周内无新的安全风险发现12。Silverberg13 等在期单药治疗研究的基础上，评估AD 患者连续应用巴瑞替尼治疗68 周的疗效。结果显示巴瑞替尼在中重度 AD 患者中显示出持续的长期疗效。Hoy11 系统综述了巴瑞替尼治疗 AD 的使用数据，认为巴瑞替尼单独或与 TCS 联合使用在疾病严重程度、瘙痒、皮肤疼痛、睡眠障碍和 H-QOL的多项指标方面可取得早期和持续改善。1.2.4其他 JAK 抑制剂治疗 AD 的研究目前相对较少。托法替尼(Tofacitinib)作为口服泛 JAK 抑制剂，主要抑制 JAK1 和 JAK3，对 JAK2 和 TYK2 也有较弱的抑制作用。Levy 等14 报告了6 例中重度 AD患者使用托法替尼治疗后的显著临床改善。Bisson-nette 等15 进行了一项 IIa 期随机试验，结果显示，托法替尼表现出明显优于药物基质的疗效，而且起效早，安全性与药物基质相当。奥拉替尼(Oclac-itinib)是一种 JAK1 抑制剂，被批准用于犬特应性皮炎继发的瘙痒，目前尚未用于人类。一例病例报告报告了一名 70 多岁的 AD 患者，自行使用这种兽药后，特应性皮炎的症状和体征明显缓解16。1.3外用 JAK 抑制剂1.3.1鲁索利替尼(uxolitinib)是一种选择性JAK1 和 2 抑制剂。1.50%鲁索利替尼乳膏是首个在青少年和成人中获得 FDA 批准的外用 JAK 抑制剂17。Kim18 等在一项期随机双盲对照试验中，将 307 例 AD 患者分为 6 组，连续治疗 8 周。结果显示，鲁索利替尼乳膏可快速持续改善 AD 症状，且耐受性良好。Blauvelt19 等在两项 III 期临床试验中观察到鲁索利替尼乳膏治疗 AD 有效，共纳入1249 例患者。结果显示，使用鲁索利替尼乳膏的患者得到了持续 8 周的 AD 瘙痒的快速改善，鲁索利替尼乳膏耐受性良好，不良事件与赋形剂相似，没有严重的不良事件。Bissonnette20 等对41 例 AD 患者进行了一项期最大使用量试验，结果显示 AD 患者对鲁索利替尼乳膏有良好的耐受性;更重要的是，鲁索利替尼的平均稳态