消皮素D在肝脏疾病病理进展中的作用_李飞燕.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 035消皮素 D 在肝脏疾病病理进展中的作用李飞燕1，2a，王明刚2a，毛德文2b，桂雄斌2b1 广西中医药大学 研究生院，南宁 530200;2 广西中医药大学第一附属医院 a 科研部，b 肝病科，南宁 530023通信作者:桂雄斌，Guixb2008163 com(OCID:0000 0002 6417 497X)摘要:消皮素 D(GSDMD)在免疫炎症反应效能放大及细胞焦亡过程中扮演重要角色。其被 caspase 1 切割活化后，GSDMD N 端快速释放，锚定在细胞膜上并形成孔隙，随即引发细胞焦亡，同时伴随强促炎因子 IL 1 和 IL 18 大量释放。急/慢性肝脏炎症反应、细胞死亡是病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、肝衰竭及肝细胞癌等肝脏疾病的共有病理特征。本文在概述 GSDMD 基本结构特点后，详细分析了其在多种肝脏疾病病理进展所扮演的重要角色。此外，提出了针对 GSDMD 为潜在治疗靶点的防治策略，可为肝脏疾病临床防治下一步研究的重点方向提供新的思路。关键词:肝疾病;消皮素 D;病理过程;细胞死亡基金项目:国家自然科学基金面上项目(82274434，81774236);国家自然科学基金(81960841);广西自然科学基金(2018GXNSFGA281002)ole of gasdermin D in the pathological progression of liver diseasesLI Feiyan1，2a，WANG Minggang2b，MAO Dewen2b，GUI Xiongbin2b(1 Graduate School，Guangxi University of Chinese Medi-cine，Nanning 530200，China;2 a Department of Scientific esearch，b Department of Hepatology，The First Affiliated Hos-pital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，China)Corresponding author:GUI Xiongbin，Guixb2008163 com(OCID:0000 0002 6417 497X)Abstract:As a novel star molecule，gasdermin D(GSDMD)plays an important role in the amplification of immune inflamma-tory response and the process of pyroptosis After being cleaved and activated by caspase 1，the N terminal of GSDMD israpidly released，which anchors on the cell membrane and forms pores，thereby leading to pyroptosis，accompanied by the re-lease of a large amount of the strong proinflammatory factors IL 1 and IL 18 Acute/chronic liver inflammatory responseand cell death are the common pathological features of liver diseases such as viral hepatitis，alcoholic liver disease，nonalcohol-ic fatty liver disease，autoimmune liver disease，liver failure，and hepatocellular carcinoma This article summarizes the basicstructural characteristics of GSDMD and elaborates on its important role in the pathological progression of various liver diseasesIn addition，it is proposed that prevention and treatment strategies with GSDMD as a potential therapeutic target can providenew ideas for further studies on the clinical prevention and treatment of liver diseasesKey words:Liver Diseases;Gasdermin D;Pathologic Processes;Cell Deathesearch funding:National Natural Science Foundation of China(82274434，81774236);National Natural Science Founda-tion of China(81960841);Guangxi Natural Science Foundation(2018GXNSFGA281002)707李飞燕，等 消皮素 D 在肝脏疾病病理进展中的作用病毒性肝炎、酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病(AILD)、肝衰竭及肝细胞癌(HCC)是我国常见的肝脏疾病。在这些疾病发生发展过程中，急/慢性肝脏炎症反应和肝细胞死亡基本伴随了从肝脏疾病形成到恶性进展，最终形成终末期肝脏疾病的全周期过程。病理改变直观表现为:肝实质内炎性反应、肝细胞变性死亡、胆汁淤滞、间质纤维组织增生、肝占位性病变、肝血管系统损害等。最早，学术界认为肝脏急/慢性炎症反应和肝细胞死亡是2 个独立的病理学事件，随着研究的逐步深入，学者们开始发现肝脏急/慢性炎症反应的同时伴随大量肝细胞死亡。随即，掀起了细胞死亡模式的研究热潮，目前已发现的细胞死亡模型有:细胞凋亡、细胞坏死性凋亡、细胞铁死亡、细胞焦亡等 1。新近研究发现消皮素 D(gasdermin D，GSDMD)在炎症反应效能放大及细胞焦亡过程中扮演重要角色，这与肝脏疾病慢性进展的主要病理特点高度吻合。GSDM 蛋白家族是一种约 50 kD 的细胞溶质前蛋白，它具有 N 末端效应器和 C 末端调节结构域，C 末端结构域和约 30 kD 的 N 末端效应器结合以自抑制构象维持 GSDM 前体2。家族蛋白在先天免疫及细胞死亡反应中起着调节因子作用。GSDMD 介导最具特征的致炎性裂解细胞死亡模式是细胞焦亡2。细胞焦亡是裂解细胞死亡的形式，它允许释放潜在的免疫刺激分子，当细胞死亡被激活，这些细胞死亡会产生强烈的炎症反应3。细胞焦亡依赖于炎症小体介导的 caspase 1 激活，水解成两个片段，形成二聚体成为成熟的裂解 caspase 14。一方面，caspase 1 切割 GSDMD 并导致 GSDMD 插入形成质膜孔，导致细胞内蛋白质释放、离子失代偿、水内流和细胞肿胀 5。当通过蛋白水解释放时，gasdermin N 结构域与酸性磷脂结合，形成寡聚致死孔3，导致炎性分子释放和细胞焦亡。另一方面，caspase 1 还将IL 1和 IL 18 的前体裂解成为成熟的 IL 1 和IL 18，它们通过 GSDMD 形成的孔释放出来，导致细胞焦亡。GSDMD 被激活后形成细胞膜孔，释放促炎细胞因子和报警蛋白，破坏细胞膜的完整性。GSDMD 可介导自身免疫性疾病、炎症性疾病及癌症等疾病。本文总结归纳 GSDMD 分别在病毒性肝炎、ALD、非酒精性脂肪性肝病、AILD、肝衰竭及 HCC 中的作用，详细分析了其在多种肝脏疾病病理进展所扮演重要角色，以期将GSDMD 作为潜在的治疗靶点以阻断慢性肝病恶性进展，提供研究的重点方向和新的思路方向。1GSDMD 的特性及基本特点GSDMD 属于 gasdermin 家族，该家族还包括 GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDME 和 DFNB596。除 DFNB59外，所有 gasdermin 都是具有 N 端和 C 端双结构域结构6。gasdermin 家族成员是一类孔隙蛋白，他们与感染性疾病、恶性肿瘤、炎症相关疾病的发生发展密切相关，GSDMD 存在于胃肠道上皮细胞和免疫系统的前哨细胞、巨噬细胞和树突细胞中。GSDMD 是先天免疫和细胞焦亡反应的调节因子，是 caspase 底物蛋白2。GSDMD 在活细胞和体外发挥作用。在活细胞中，caspase 1 切割 GSDMD 的 N 端部片段迅速靶向巨噬细胞的膜部分，并诱导形成质膜孔，促进 IL 1和 IL 18 释放，并诱导溶解性促炎细胞焦亡。IL 1主要通过激活免疫细胞的活性而起到促炎作用，而IL 18是通过产生 IFN 促进炎症7。体外，caspase1 裁剪后重组 GSDMD N 端片段和脂质体结合紧密并形成较大渗透孔。如果没有适当的激活，炎性caspase 1 处于催化非活性前体形式，使 GSDMD 处于非活性形式。C 端的过度表达会抑制膜中孔隙的形成。GSDMD C 对 GSDMD N 有抑制作用，并且不需要连接区来抑制 GSDMD N。没有 GSDMD 的激活，孔形成活性和形成细胞焦亡会被抑制。如果不将前 IL 1 或前 IL 18 切割，炎症反应会受到限制。整个的细胞焦亡其实就是包括前 IL 1、前 IL 18和 GSDMD 切割，能够对局部组织产生显著的损伤。在内皮细胞中，GSDMD 可以通过在 LPS 处理后释放线粒体 DNA 来激活 CGA，有趣的是，当有细菌感染诱导的 DNA 损伤触发时，刺痛也可以激活 GSDMD。2GSDMD 在肝脏疾病中的作用2 1GSDMD 与病毒性肝炎病毒性肝炎分为甲型、乙型、丙型、丁型和戊型 5 种，其中超过 80%的病毒性肝炎来自于乙型及丙型病毒感染8 9。肝炎病毒感染对人类生命健康产生严重不良影响，与此相关的急/慢性肝脏疾病呈现出高发病率和高死亡率的流行病学特点10。对于病毒性肝炎的临床治疗目前主要有:疫苗接种预防、抗病毒治疗、调节免疫等手段11，但控制肝脏慢性持续性炎症反应仍是临床最为棘手的难题。在炎症反应过程中，炎症小体激活后释放大量 IL 1，以应对某些病毒感染。此外，IL 1水平与肝脏炎症严重程度有紧密关系，NLP3 激活后诱导IL 1 释放介导病毒性肝炎恶性进展。HCV 病毒血807临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023症血浆诱导 PBMC 分泌炎性体细胞因子 IL 1 和IL 18。在 PBMC 成分中，单核细胞是 IL 18 的主要来源。感染前，T 淋巴细胞、B 淋巴细胞和树突细胞不分泌任何明显的 IL 18。值得注意的是，在受到病毒感染后，单核细胞衍生的巨噬细胞也分泌 IL 18。HCV 诱导的肝 巨噬 细 胞产 生 IL 1，患 者 血 清IL 1水平升高。Kupffer 细胞作为 IL 1 的主要细胞来源，Kupffer 细胞产生的 IL 1 与炎症反应增强有明显的正向关系8。NLP3 介导的单核细胞中IL 18释放可刺激 IFN 产生，进而提高肝炎病毒的耐药性。研究12 表明，NLP3 作为肝细胞中的一种炎性体传感器，肝炎病毒感染激活 NLP3 炎性小体，促使caspase 1 切割 GSDMD，导致 GSDMD N 端释放，在细胞膜上形成孔隙，引发肝细胞焦亡，并促进炎症因子IL 1和IL 18释放。以上结果表明，适度抑制