新型血清学指标在评估转氨酶...BV感染者肝病进展中的作用_王源.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 026新型血清学指标在评估转氨酶正常的慢性 HBV 感染者肝病进展中的作用王源1，刘怀鄂1，丁洁2，王晴晴2，王爱丽1，孙慧1，曹惠11 昆明医科大学第一附属医院 感染科，昆明 650032;2 昆明市第三人民医院 肝病综合科，昆明 650032通信作者:刘怀鄂，liuhuaie163 com(OCID:0000 0003 0962 2474)摘要:抗病毒治疗是国内外慢性乙型肝炎管理指南中改善预后的基础治疗措施。但对于转氨酶正常的慢性 HBV 感染者，准确评价肝炎进展程度，筛选合适的需要抗病毒的患者成为临床难题。为了能够客观、准确的评价此类患者肝脏炎症活动程度，除了开展传统的肝组织活检外，越来越多的无创评估指标被人们所关注。本文将近年来研究中发现的能够反映正常转氨酶水平的慢性 HBV 感染者肝脏炎症和/或纤维化程度的新型血清学指标进行综述，希望为此类患者抗病毒决策提供参考。关键词:乙型肝炎，慢性;血清学;转氨酶类基金项目:云南省高层次卫生人才项目(H 2017071);云南省教育厅科学研究基金项目(2021J0239)ole of new serological markers in evaluating the progression of liver disease in patients with chronic HBVinfection and normal aminotransferasesWANG Yuan1，LIU Huaie1，DING Jie2，WANG Qingqing2，WANG Aili1，SUN Hui1，CAO Hui1(1 Department of InfectiousDiseases，The First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650032，China;2 Department of Hepatology，The Third People s Hospital of Kunming，Kunming 650032，China)Corresponding author:LIU Huaie，liuhuaie163 com(OCID:0000 0003 0962 2474)Abstract:Antiviral therapy is the basic treatment method for improving prognosis recommended in the management guidelinesof chronic hepatitis B in China and globally For patients with chronic HBV infection and normal transaminases，it is difficultin clinical practice to accurately evaluate the progression of hepatitis and identify suitable patients who need antiviral therapyIn order to objectively and accurately evaluate the degree of liver inflammatory activity in such patients，more and more nonin-vasive evaluation indicators have been used in addition to conventional liver biopsy This article reviews the new serological in-dicators that can reflect the degree of liver inflammation and/or fibrosis in patients with chronic HBV infection and normal ami-notransferase levels，hoping to provide a reference for antiviral decision making in these patientsKey words:Hepatitis B，Chronic;Serology;Transaminaseesearch funding:Yunnan Province High level Health Talent Project(H 2017071);Yunnan Provincial Department ofEducation esearch Fund(2021J0239)HBV 感染呈世界性流行，全球约有 20 亿人曾经感染过 HBV，其中 2 4 亿人转变为慢性感染者。我国肝硬化和肝细胞癌(HCC)患者中，与 HBV 感染密切相关的患者分别为 77%和 84%1。国内外指南均将抗病毒治疗确定为 CHB 患者治疗的基础1 3，但由于大多数患者当前抗病毒药物无法实现完全治愈，评价446临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023患者肝炎进展程度，筛选合适的抗病毒治疗患者成为抗病毒治疗策略的重点。尤其对于转氨酶正常的患者，由于缺乏直接有效的肝脏炎症和纤维化的评估指标，这部分患者的抗病毒决策更加困难。除了有创的肝活检手段外，血清学指标在抗病毒人群筛选及评估方面的作用逐渐被人们所关注。本文将新型血清学指标在指导慢性 HBV 感染者抗病毒决策过程中的作用及进展进行综述。1HBV 病原相关标志物1 1HBcAb 定量血清中 HBcAb 是 HBV 既往感染和正在感染的重要标志，过去由于无法进行标准化的定量分析，临床通常仅用于筛查 HBV 感染。随着抗 HBc定量试剂的应用，临床发现其与 HBV 感染者的肝脏炎症活动程度密切相关4。Wang 等5 在基于791 例 ALT 正常(ALT 40 U/L)患者中的研究发现，血清 HBcAb 的定量水平与慢性 HBV 感染者的肝脏炎症活动程度密切相关。Zhou 等6 在 655 例未接受治疗的 CHB 患者 的研究 中 发 现，在 转 氨 酶 正 常 的HBeAg 阳性的 CHB 患者中，HBcAb 水平预测中重度炎症(G2)的受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0 87，最佳截断值为 4 67 logIU/mL;在 HBeAg 阴性的CHB 患者中，HBcAb 水平预测中重度炎症(G2)的AUC 为 0 75，最佳临界值为 4 47 logIU/mL;其研究结果还表明血清 HBcAb 水平与转氨酶正常的肝脏炎症程度的相关性优于 ALT。随后 Wu 等7 在 452 例 ALT2 倍正常值上限(ULN)的 HBV 感染者进行的抗病毒决策的模型研究中再次验证了上述结果，并基于AST、HBcAb 和肝硬度值开发了一种新型 AAF 指数，该指数在评估中度及以上炎症(G2)或纤维化(S2)的 AUC 为 0 876。目前的相关研究表明，HBcAb可以用于慢性 HBV 感染者肝脏炎症活动度的评估，尤其对于转氨酶正常的慢性 HBV 感染者的抗病毒对象筛选具有重要临床意义。但相关研究的诊断模型其AUC 均在 0.8 左右，还有待进一步的提高。1 2HBcrAgHBcrAg 是由 HBeAg、HBcAg 和 HBeAg形成前的中间产物 P22cr 蛋白组成的一种新型 HBV感染血清标志物8。在早期 Wong 等9 研究发现，HBcrAg 与 CHB 患者肝组织炎症活动度和纤维化程度相关，肝脏组织炎症活动度和纤维化程度相对严重的患者其血清中 HBcrAg 水平也相对要高。随后在Zhang 等10 11 研究中发现，HBcrAg 表达水平与 HBV感染者的免疫耐受状态密切相关，HBcrAg 表达下调时更倾向于免疫激活状态，出现肝组织损伤和纤维化进展，其相关研究中发现，对于 HBeAg 阴性 CHB 患者，血清 HBcrAg 预测肝脏组织病理学分级G2 和分期S2 的 AUC 分别为0807 和0799。而对于 HBeAg 阳性患者，血清 HBcrAg 水平预测患者肝脏组织病理学分级G3 和分期S3 的 AUC 分别为0722 和0.739;Tada 等 12 在一项529 例未接受抗病毒治疗的慢性 HBV 感染者的长期随访的研究中，发现 HBcrAg3 7 log IU/mL的患者会增加进展为肝硬化的风险，因此 HBcrAg 是肝硬化发展的一个独立预测因子。此外，陈恩强等13 的研究表明，HBcrAg 在评价 CHB 抗病毒效果、预测核苷(酸)类似物治疗患者停药后的复发风险等方面也有重要价值。虽然 HBcrAg 在 HBV 感染者肝脏炎症及纤维化进展中的机制尚不完全清楚，但这些研究均提示 HBcrAg 可以作为一项独立于转氨酶水平之外的肝脏炎症及纤维化预测因素，对于正常转氨酶水平慢性HBV 感染者的抗病毒适合人群筛查具有较大的应用空间。1 3HBV NAHBV NA 作为近年来新发现的 HBV存在的病原形态，HBV NA 与 HBV 感染相关肝脏炎症及纤维化的研究也逐渐受到关注。Wang 等 14 研究发现，血清 HBV NA 水平与肝脏炎症和纤维化分别存在正相关，血清 HBV NA 水平在 2 45 log 拷贝/mL时可以区分轻度肝脏炎症(G1)和明显肝脏炎症(G2)。黄晨璐等15 近期在 ALT 水平正常或轻度升高的CHB 患者中的研究表明，血清 HBV NA 对肝脏明显炎症(G2)具有较好的诊断价值，并且在 HBeAg 阴性 CHB 患者中，基于 HBV NA、GGT 和血小板计数建立的诊断模型 GP 在区分无或轻度炎症(G1)与明显炎症(G2)的 AUC 为 0 86。HBV NA 作为 HBV复制周期的重要环节，与病毒的清除过程和机体免疫状态密切相关，有可能作为当前正常转氨酶水平患者肝脏炎症评估指标不足的有益补充。2肝纤维化相关标志物2 1GP73GP73 是主要表达在上皮细胞表面的一个高尔基体膜蛋白，因其分子量为 73 kD 而命名为GP73。我国鲁凤民团队16 研究发现血清 GP73 能够反映肝纤维化程度，是提示肝脏纤维化的良好标志546王源，等 新型血清学指标在评估转氨酶正常的慢性 HBV 感染者肝病进展中的作用物。Cao 等17 在 492 例 CHB 患者的研究中表明，GP73 在 CHB 患者中诊断肝脏显著纤维化(S2)的准确性与肝硬度值(AUC=0 78)相当，显著高于API(AUC=0 67)和 FIB 4(AUC=0 68);且 GP73在未经抗病毒治疗的 CHB 患者特别是对转氨酶水平正常的 CHB 患者诊断显著纤维化(S3)的 AUC 为0 76。Gatselis 等18 研究发现，GP73 诊断肝硬化的AUC 为 0 909，而 GP73 与无创模型 API 的组合诊断肝硬化的 AUC 为 0 925。此外，血清 GP73 水平也能一定程度反映肝脏炎症活动程度，Wei 等19 研究表明，血清 GP73 能够反映转氨酶水平轻度升高(ALT 2 ULN)的 CHB 患者的肝脏炎症程度，血清 GP73 水平预测肝脏炎症G2 的 AUC 为 0 806。Yao 等20 基于 GP73 建立肝脏炎症活动的联合诊断模型 HIM 对于中度及以上炎症活动度(G2)诊断效能的 AUC 为0898，值得注意的是，该模型对于转氨酶正常(ALT 40 U/L)的 CHB 患者预测中度及以上炎症活动度的AUC 也能达到 0 873，比单独使用 GP73 高。以上研究表明，虽然目前研究仅提示 GP73 在显著纤维化(S3)或者中度及以上炎症活动度(G2)方面均有较高的诊断