岩藻糖基转移酶8在肿瘤中的研究进展_叶婷婷.pdf

癌症进展2023 年 3 月第 21 卷第 5 期ONCOLOGY PROGRESS,Mar 2023 V ol.21,No.5*综述*岩藻糖基转移酶岩藻糖基转移酶8 8在肿瘤中的研究进展在肿瘤中的研究进展叶婷婷1，管晓燕1,2，向明丽1，岳超弈3，廖成成1,2#1遵义医科大学附属口腔医院正畸科，贵州 遵义 5630002贵州省普通高等学校口腔疾病研究特色重点实验室，贵州 遵义 5630003遵义医科大学医学与科技学院，贵州 遵义 5630000摘要摘要：肿瘤细胞异常糖基化涉及肿瘤发生、发展的全部过程，蛋白质核心岩藻糖基化改变是最关键的促癌事件之一。通过干预岩藻糖基转移酶8（FUT8）介导的N-聚糖核心岩藻糖基化，可以增强或减弱肿瘤相关糖蛋白的功能或信号转导，从而调节肿瘤进展。本文就FUT8调控肿瘤细胞增殖、上皮-间充质转化和免疫逃逸的具体机制进行综述。关键词关键词：肿瘤；岩藻糖基转移酶8；上皮-间充质转化；免疫逃逸中图分类号中图分类号：R R730730文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.05.01蛋白质糖基化改变与肿瘤细胞信号转导、迁移和侵袭、上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）、新生血管生成和免疫调节等分子/细胞生物学过程相关1。目前已发现 180 多个糖基转移酶参与糖蛋白、糖脂和低聚糖的糖基化过程。其中，岩藻糖基转移酶 8（fucosyltransferase8，FUT8）与肝癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、口腔癌、食管癌和神经系统肿瘤等发生发展直接相关2。FUT8将鸟苷二磷酸岩藻糖转移到位于N-聚糖核心的初始N-乙酰氨基葡萄糖残基上，并合成-1，6岩藻糖基键，是唯一一种参与N-聚糖核心岩藻糖基化的糖基转移酶3。本文对FUT8促进肿瘤发生、发展具体机制的研究进展进行综述。1 1FUFUT T8 8影响肿瘤细胞增殖影响肿瘤细胞增殖1 1.1 1 表表皮生长因子受体皮生长因子受体（epidermal growth factorepidermal growth factorreceptorreceptor，EGFREGFR）蛋白核心岩藻糖基化蛋白核心岩藻糖基化FUT8介导的EGFR蛋白是一种具有O-聚糖和N-聚糖修饰的糖蛋白，对肿瘤细胞的基因表达、增殖、迁移、侵袭、凋亡、黏附和血管生成有明显影响。EGFR蛋白N-聚糖与其他胞外结构通过非共价相互作用形成稳定的EGFR蛋白胞外结构域，从而增强了表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）与EGFR的静电相互作用；且N-糖基化有助于维持EGFR蛋白二聚体稳定，从而促进EGFR通路的下游信号转导4。FUT8通过促进EGFR蛋白N-聚糖核心岩藻糖基化促进了肺癌细胞EGFR蛋白的二聚化和磷酸化，从而增强了细胞侵袭性和增殖潜能5-6。EGFR蛋白N-聚糖核心岩藻糖基化增强了EGF介导的肿瘤细胞增殖和对吉非替尼的敏感性7。2-氟-L-岩藻糖（2-fluoro-L-focus，2FF）是一种可减少蛋白质核心岩藻糖基化的药物，2FF抑制了肝癌细胞EGFR的核心岩藻糖基化并抑制了肝癌细胞的增殖8。此外，FUT8介导的EGFR蛋白N-聚糖核心岩藻糖基化不仅促进了EGFR蛋白的活化和信号转导，上调前列腺癌中FUT8的表达还可上调EGFR蛋白的表达9。因此，FUT8可通过上调EGFR的表达并强化EGFR信号转导，促进肿瘤细胞的增殖与耐药。1 1.2 2热 休 克 蛋 白热 休 克 蛋 白 9090（heat shock proteinheat shock protein 9090，HSPHSP9090）蛋白核心岩藻糖基化蛋白核心岩藻糖基化HSP90是一种蛋白质伴侣蛋白，能够维持致癌蛋白质的功能和完整性10。在肿瘤发生过程中，HSP90的表达与肿瘤细胞增殖有关11，HSP90蛋白翻译后修饰，如磷酸化、乙酰化、糖基化和S-亚硝基化均可以通过调节端粒酶活性使肿瘤细胞“永生化”12-13。通过促进FUT8介导的HSP90蛋白N-聚糖核心岩藻糖基化可以促进HSP90/黏蛋白1复合体形成，从而激活 p300/HOX 转录本反义 RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）/信号转导与转录激活因子3（signal transduction and activa-tor of transcription 3，STAT3）信号级联，最终促进肝癌细胞增殖14。1 1.3 3 肿瘤坏死因子受体肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor retumor necrosis factor re-ceptorceptor，TNFRTNFR）蛋白核心岩藻糖基化蛋白核心岩藻糖基化肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）配体及TNFR超家族相互作用可启动共刺激信号，促进抗原启动的CD4+和CD8+T细胞存活、增殖和分化，在T细胞介导的适应性免疫和疾病中发挥关键作用15。de Vreede等16研究结果表明，N-糖基化是TNFR进行信号转导的关键翻译后修饰过程，TNFR的N-糖基化与其配体的结合能力密切相关。与健康骨组织相比，人类骨肉瘤组织中FUT8的表达明显下调17。在骨肉瘤细胞中，FUT8 介导的 TNFR基金项目：国家自然科学基金（82060205）；贵州省普通高等学校青年科技人才成长项目（黔教合 KY 字2021215）#通信作者（corresponding author），邮箱：lcc_465癌症进展2023年3月第21卷第5期核心岩藻糖基化可阻断 TNF/核因子B2（nuclearfactor-B2，NF-B2）信号通路，从而促进线粒体依赖性肿瘤细胞凋亡，最终抑制骨肉瘤细胞增殖17。2 2FUTFUT8 8促进肿瘤细胞促进肿瘤细胞EMTEMT2 2.1 1 转化生长因子转化生长因子-受体受体（transforming growthtransforming growthfactor-factor-receptorreceptor，TGF-TGF-R R）蛋白核心岩藻糖基化蛋白核心岩藻糖基化转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-）/TGF-R/SMAD超家族信号通路在调节肿瘤细胞增殖、分化、迁移和凋亡等方面发挥着重要作用18。TGF-R1 的 Asn-45 位点和 TGF-R2 的Asn-70、Asn-94、Asn-154位点均存在N-聚糖修饰，可通过改变TGF-R的N-糖基化来调节其对TGF-的敏感性19。在 TGF-/SMAD2/SMAD3 信号通路中，沉默 FUT8 不能抑制细胞 TGF-R 和 SMAD2/SMAD3总蛋白的表达，但抑制了SMAD2/SMAD3蛋白的磷酸化和EMT进程20。FUT8在TGF-诱导的 EMT 过程中表达上调21。且即使上调 TGF-R的表达，敲除 FUT8也会抑制肿瘤细胞的 EMT 进程22。因此，FUT8介导的TGF-R核心岩藻糖基化对抑制肿瘤EMT进展有重要意义。2 2.2 2 E-E-钙黏蛋白钙黏蛋白（E-cadherinE-cadherin）核心岩藻糖基化核心岩藻糖基化E-cadherin表达下调是肿瘤进展的标志事件，E-cadherin表达缺失能促进肿瘤细胞增殖、侵袭和上皮细胞极性丧失介导的EMT23。E-cadherin胞外结构域的N-糖基化修饰改变了其蛋白结构，从而破坏了E-cadherin蛋白与胞外基质的黏附连接24。并且，N-聚糖核心岩藻糖基化可显著抑制 E-cad-herin蛋白正常三维构象的形成，导致构象不对称，从而抑制E-cadherin蛋白的功能25。核心岩藻糖基化的 E-cadherin 蛋白在高转移性肺癌细胞中高表达，在低转移性肺癌细胞中不表达26，且转移性肺腺癌患者的血清中也检测到了该蛋白27。在人肺癌细胞系中，核心岩藻糖基化的E-cadherin通过调节细胞核-联蛋白（-catenin）积累和Src蛋白激酶激活，诱导肺癌细胞的 EMT 进程28。敲除乳腺癌细胞的FUT8，可使E-cadherin蛋白去核心岩藻糖基化，减少-catenin 的积累，下调基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2/9的表达，从而抑制肿瘤细胞的黏附、迁移、侵袭和EMT29。2 2.3 3 整合素蛋白核心岩藻糖基化整合素蛋白核心岩藻糖基化整合素属于细胞黏附分子家族，包括两个非共价连接的异质二聚体和亚基，介导肿瘤细胞间和细胞与细胞外基质间的黏附30。N-聚糖结构的存在对于整合素的异质二聚、构象稳定性、在细胞膜上的表达以及与配体的相互作用至关重要31。FUT8 介导的31 整合素核心岩藻糖基化可促进层粘连蛋白5诱导的肿瘤细胞迁移和细胞内信号转导32。v5整合素核心岩藻糖基化是乳腺癌细胞黏附、白细胞介素-6信号转导和EMT的关键33。3 3FUTFUT8 8促进肿瘤细胞免疫逃逸促进肿瘤细胞免疫逃逸3 3.1 1 B B7 7 家族成员家族成员 H H3 3（B B7 7 family member Hfamily member H3 3，B B7 7-H H3 3）蛋白核心岩藻糖基化蛋白核心岩藻糖基化B7-H3蛋白主要表达于肿瘤细胞、抗原提呈细胞、自然杀伤细胞、肿瘤内皮细胞表面，通过抑制T细胞功能帮助肿瘤细胞免疫逃逸。此外，B7-H3蛋白还可促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、转移、耐药和血管生成34。B7-H3 是一种高度糖基化的蛋白质。Huang 等35发现，敲除 FUT8可下调核心岩藻糖基化的B7-H3蛋白的表达，增强三阴性乳腺癌患者的抗肿瘤免疫反应。2FF 靶向抑制 B7-H3 核心岩藻糖基化可使三阴性乳腺癌细胞对T细胞介导的肿瘤细胞的杀伤作用更加敏感，并提高程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）靶向治疗三阴性乳腺癌的效果35。由于核心岩藻糖基化的B7-H3蛋白在三阴性乳腺癌组织中广泛高表达35，其可能是治疗三阴性乳腺癌的潜在靶点。3 3.2 2 程序性死亡受体程序性死亡受体1 1（programmed cell deathprogrammed cell death 1 1，PDCDPDCD1 1，也称也称PD-PD-1 1）/PD-L/PD-L1 1蛋白核心岩藻糖基化蛋白核心岩藻糖基化PD-1 是 T 细胞表面常见的免疫抑制因子，可与其在恶性肿瘤细胞表面表达的配体PD-L1结合，抑制PD-1阳性细胞的增殖，促进肿瘤细胞免疫逃避36。PD-1（NM-005018）和 PD-L1（NM-00126-7706）均有4个核心岩藻糖基化修饰的N-聚糖，分别 是 N4、N49、N58、N116 和 N35、N192、N200、N21937。PD-1的N-糖基化，尤其是N58位点的糖基化在其与PD-L1的相互作用中发挥至关重要的作用38，减少PD-1的N-糖基核心岩藻糖基化能够有效抑制 PD-1 与 PD-L1 的结合37。Zhang 等39研究发现，与FUT8阳性的OT-I小鼠相比，敲除FUT8的OT-I小鼠的肺腺癌细胞明显减少，且PD-1的去核心岩藻糖基化促进了FUT8敲除OT-I小鼠肺腺癌T淋巴细胞的激活和细胞毒性，从而有效缩小肺腺癌病灶。4 4小结与展望小结与展望异常糖基化是肿瘤细胞的普遍特征，可影响肿瘤细胞增殖、恶性转化和免疫逃逸。FUT8在多数肿瘤中表达上调，通过对TGF-、EGFR、PD-1/PD-L1、B7-H3、整合素和 E-cadherin 进行调控来促进肿瘤进展。特殊的是，骨肉瘤中FUT8可通过TNFR蛋白核心岩藻糖基化抑制肿瘤进展，这可能与TNF/NF-B2信号通路在骨肉瘤中的主导地位有关17。FUT8抑制剂SGN-2FF的临床前和临床试验（NCT0295