盐酸利匹韦林顺式异构体Z和杂质X的合成与表征_郭建锋.pdf

化学与生物工程 ，收稿日期：作者简介：郭建锋（），男，河南人，高级工程师，主要从事新药研究和知识产权工作，：。：郭建锋，肖琳霞，屈钦，等 盐酸利匹韦林顺式异构体和杂质 的合成与表征 化学与生物工程，（）：，（）：盐酸利匹韦林顺式异构体和杂质的合成与表征郭建锋，肖琳霞，屈钦，汪淼，田峦鸢，李莉娥，刘敏（宜昌人福药业有限责任公司，湖北 宜昌 ）摘要：以（）（氨基，二甲基苯基）丙烯腈为起始物料，通过在氨基氮原子上引入三氟乙酰基等吸电子基团，可以合成较多的盐酸利匹韦林顺式异构体（约占 ）和杂质（约占），其结构经、和 等确证，并通过 检测其纯度均达到 以上，杂质可以作为盐酸利匹韦林杂质对照品，为盐酸利匹韦林的质量研究提供了依据。关键词：盐酸利匹韦林；合成；吸电子基团；顺式异构体；杂质中图分类号：，（.，.，）：（）（，），（）（），：；利匹韦林（），商品名为 ，其活性成分为盐酸利匹韦林，化学名称 （）氰基次乙基，二甲基苯基 氨基嘧啶基 氨基苯甲腈单盐酸盐，是由美国 公司开发的一种新型非核苷类逆转录酶抑制剂，于 年月 日获美国 批准上市，用于艾滋病的治疗，具有易合成、抗病毒活性强、口服生物利用度高、安全性好等特点。目前，市场上没有较纯的盐酸利匹韦林顺式异构体出售，加拿大多伦多研究化学公司出售的盐酸利匹韦林顺式异构体是混合物，其中构型只有 左右。且文献报道的盐酸利匹韦林顺式异构体的合成方法并不具有重复性。鉴于此，作者通过大量实验研究，以（）（氨基，二甲基苯基）丙烯腈为起始物料，通过在氨基氮原子上引入三氟乙酰基等吸电子基团，以在合成盐酸利匹韦林的过程中得到更多 的 盐 酸 利 匹 韦 林 顺 式 异 构 体 和 杂 质，通过、和 对其结构进行表征，并通过 检测其纯度，为盐酸利匹韦林的质量研究提供依据。合成路线如图所示。实验试剂与仪器柱层析硅胶（目），青岛海洋 化工厂；（）（氨基，二甲基苯基）丙烯腈，苏州莱克施德药业；三氟乙酸酐、甲基吡咯烷酮、，二异丙基乙胺，北京百灵威科技有限公司；其它试剂均为市售郭建锋，等：盐酸利匹韦林顺式异构体和杂质的合成与表征 年第期 图盐酸利匹韦林顺式异构体和杂质的合成路线 分析纯。型全数字化超导核磁共振仪（为溶剂，为内标）、型傅立叶变换离子回旋共振质谱仪，德国 公司；型高效液相色谱仪，公司。合成方法化合物的合成将 （）（氨基，二甲基苯基）丙烯腈（）加入 乙腈中，再加入三乙胺（），冷却至，滴加三氟乙酸酐（），滴加过程控制温度低于 ，室温反应完毕后，将反应液浓缩；加入二氯甲烷 ，用碳酸氢钠溶液中和，水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥过夜，过滤；滤液浓缩，加入氯化氢乙醇溶液成盐，析晶，过滤，减压干燥，得到 化合物，收率。盐酸利匹韦林顺式异构体和杂质的合成将 化合物和 化合物加入 甲基吡咯烷酮中，再加入 ，二异丙基乙胺，反应完毕后，减压浓缩除去溶剂及多余的催化剂；加入甲醇，析出固体，过滤；滤液加入甲磺酸成盐，析出少量固体；滤液在 析晶 以上，过滤；固体减压干燥，得到杂质 ；滤液浓缩至原体积的三分之一，析晶，过滤，减压干燥，得到盐酸利匹韦林顺式异构体 。色谱条件色谱柱为 ，流动相为磷酸二氢钾溶液（磷酸调节 值至），流动相为乙腈，流速为 ，检测波长为 ，梯度洗脱程序如下：，；，；，。结果与讨论结构表征化合物的表征数据如下：（，），：（，），（，），（，），（，），（，）；（，），：，。盐酸 利 匹 韦 林 异 构 体的 表 征 数 据 如 下：（，），：（，），（，）；（，），：，；，：。盐酸 利 匹 韦 林 顺 式 异 构 体 的 表 征 数 据 如下：（，），：（，），（，）；（，），：，；，：。杂质 的表征数据如下：（，），：（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（，），：，；，郭建锋，等：盐酸利匹韦林顺式异构体和杂质的合成与表征 年第期 ：。结构分析盐 酸 利 匹 韦 林 及 其 顺 式 异 构 体、杂 质 的、图谱分别如图、所示。图盐酸利匹韦林（）及其顺式异构体（）、杂质（）的 图谱 （）（）（）从图可知，盐酸利匹韦林与其顺式异构体的峰位置有明显区别，综合 （图、）和（图、）分析，判断盐酸利匹韦林顺式异构体 结构正确。杂质 的 图谱（图）表明氢个数与理论值一致，图谱（图）表明结构对称，图谱（图）表明分子量为 ，故判断杂质的结构正确。分析盐酸利匹韦林及其顺式异构体、杂质的 图盐酸利匹韦林（）及其顺式异构体（）、杂质（）的 图谱 （）（）（）图谱如图所示。从图可知，制备的盐酸利匹韦林顺式异构体 的 纯度达到 以上（图）；杂质 为新化合物，纯度也达到 以上（图），可以作为盐酸利匹韦林杂质对照品，为盐酸利匹韦林的质量研究提供了依据。反应机理推测为了在制备利匹韦林的过程中尽可能多地生成盐酸利匹韦林顺式异构体 和杂质，通过大量实验研究发现，可先将（）（氨基，二甲基苯基）丙烯腈的氨基氢用吸电子基（本研究采用三氟乙酰基）活化，同时利用其易离去的性质，在极性非质子溶剂（本郭建锋，等：盐酸利匹韦林顺式异构体和杂质的合成与表征 年第期 图盐酸利匹韦林（）及其顺式异构体（）、杂质（）的 图谱 （）（）（）研究采用二氯甲烷）中，可以生成较多的盐酸利匹韦林顺式异构体（约占）和杂质（约占）。结论以（）（氨基，二甲基苯基）丙烯腈为起始物料，通过在氨基氮原子上引入三氟乙酰基等吸电子基团，合成较多的盐酸利匹韦林顺式异构体（约占）和 杂 质（约 占），其 结 构 经、和等确证，并通过 检测其纯度均达到 以上，杂质可以作为盐酸利匹韦林杂质对照品，为盐酸利匹韦林的质量研究提供了依据。图盐酸利匹韦林（）及其顺式异构体（）、杂质（）的 图谱 （）（）（）参考文献：张羽钦，杜小莉抗艾滋病新药 利匹韦林中国药学杂志，（）：，（）：，：，（）：郭建锋，吕金良，汪淼，等一种制备盐酸利匹韦林异构体和杂质的 方 法 及 杂 质作 为 杀 虫 剂 在 农 业 中 的 应 用：