新型含1,2,4-三唑的嘧啶衍生物的合成与生物活性_罗劲.pdf

农 药AGROCHEMICALS罗劲,何凌惠,聂会祥,等.新型含1,2,4-三唑的嘧啶衍生物的合成与生物活性J.农药,2023,62(4):244-251.doi:10.16820/j.nyzz.2023.4003收稿日期：2022-10-13，修返日期：2022-12-05基金项目：国家自然科学基金项目(21762025)；江西师范大学青年英才项目作者简介：罗劲(1986)，男，江西吉安人，实验师，博士，主要从事新型杂环化合物的设计、合成与生物活性研究。E-mail：。通讯作者：王涛(1962)，男，江西吉安人，教授，博士，主要从事药物(绿色农药)分子设计、合成与化学生物学研究。E-mail：。新型含1,2,4-三唑的嘧啶衍生物的合成与生物活性罗 劲a,b，何凌惠a，聂会祥a，李德金a，王 涛a(江西师范大学 a.化学化工学院 江西省化学生物学重点实验室；b.分析测试中心，南昌 330022)摘要：目的探索发现结构新颖且具有较高生物活性的含1,2,4-三唑的嘧啶类化合物。方法以2-烷硫基-5-氰基-6-硫甲基嘧啶-4-胺为原料合成了一系列的含1,2,4-三唑的嘧啶类化合物。结果合成了43个新的含1,2,4-三唑的嘧啶类化合物，通过1H NMR和HR-MS确证其结构，并筛选了目标化合物的生物活性。结论活性测试结果表明，部分化合物具有较好的除草和杀虫活性，可进一步深入研究。关键词：1,2,4-三唑；嘧啶；合成；杀虫活性；除草活性中图分类号：TQ460.3文献标志码：A文章编号：1006-0413(2023)04-0244-08Synthesis and biological activities of novel pyrimidinederivatives containing 1,2,4-triazoleLUO Jina,b,HE Ling-huia,NIE Hui-xianga,LI De-jina,WANG Taoa(Jiangxi Normal University a.Jiangxi Province Key Laboratory of Chemical Biology,College of Chemistry and ChemicalEngineering;b.Analytical and Testing Center,Nanchang 330022,China)Abstract:Aims This study aims to discover pyrimidine derivatives containing 1,2,4-triazole with new structure andgood biological activities.Methods 2-(Alkylthio)-5-carbonitrile-6-(methylthio)pyrimidine-4-amines were employed asthe starting materials to synthesize a series of pyrimidine derivatives containing 1,2,4-triazole.Results 43 Novelpyrimidine compounds containing 1,2,4-triazole were successfully synthesized.Their structures were confirmed by1H NMR and HR-MS,and their bioactivities were screened.Conclusions The preliminary bioassay demonstrated thatsome of the target compounds exhibited good herbicidal and insecticidal activities,which were worthy for further study.Key words:1,2,4-triazole;pyrimidine;synthesis;insecticidal activity;herbicidal activity作为一类含氮五元杂环化合物，1,2,4-三唑衍生物因具有抗惊厥1、杀菌2、抗炎3、抗结核4、除草5、杀虫6和抗肿瘤7等生物活性和药理活性，在医药和农药领域中应用广泛。目前多种已商业化的除草剂、杀虫剂和杀菌剂都包含1,2,4-三唑基团。嘧啶是一种重要的杂环药效团，其衍生物因具有广泛的生物活性而倍受关注，文献报道了这类化合物的多种生物活性，如杀菌8、抗真菌9、抗炎10、杀虫11、抗HIV12和抗肿瘤13等。此外，有数十种农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂都是嘧啶衍生物。鉴于1,2,4-三唑和嘧啶都具有很好的生物活性，近年来含1,2,4-三唑的嘧啶衍生物的合成引起了科研工作者的关注。Wu等14合成了15个具有中等到良好抗菌活性的5-4-氨基-5-(取代巯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基-2-甲基嘧啶-4-胺。Khanage等15报道了以3,5-二苯基-1H-1,2,4-三唑为原料制备了一系列含1,2,4-三唑的嘧啶衍生物，这些化合物表现出一定的抗菌、抗惊厥和抗癌活性。本课题组曾制备了数十个含氟、砜和1,2,4-三唑的嘧啶化合物并发现了部分化合物具有优异的除草活性16-17。为了进一步优化含1,2,4-三唑的嘧啶化合物结构并探索其生物活性，通过增加烷硫基碳链的长度以提高化合物溶解性，设计合成了43个新型的含1,2,4-三唑的嘧啶化合物，并研究了其除草和杀虫活性。1实验部分1.1仪器与试剂XT-4型数字显示熔点测定仪(温度未经校正，北京泰克仪器有限公司)；超导核磁共振波谱仪(瑞士BRUKERAvance 400，CDCl3为溶剂，TMS为内标)；傅里叶变换红外光谱仪(美国Nicolet 6700，KBr压片)；高分辨液谱质谱联第62卷第4期2023年4月Vol.62,No.4Apr.2023第4期用仪(美国Sciex TripleTOF6600)。中间体1参照本课题组前期报道文献方法合成18；所用试剂和药品均为市售分析纯。1.2化合物的合成含1,2,4-三唑的啶啶化合物(I-1I-43)合成路线见图1。1.2.1中间体2的合成将中间体1(5 mmol)和原甲酸三乙酯(20 mL)加入50 mL的三口烧瓶中，再加入催化量的三氟乙酸调节pH值至23，混合物加热搅拌回流，待中间体1反应完全除去剩余的原甲酸三乙酯得到棕色固体即为中间体2，无需提纯直接使用。1.2.2中间体3的合成向50 mL的三口烧瓶中分别加入中间体2(5 mmol)、取代苯氧乙酰肼(6 mmol)和溶剂乙二醇单甲醚(12 mL)，搅拌加热至固体全部溶解后缓慢滴加三氟乙酸调节pH值至45，再升温至回流。TLC跟踪反应待原料点消失后，冷却静置约12 h，大量固体析出，抽滤，无水乙醚洗涤滤饼数次，干燥即得中间体3，产率60%76%。1.2.3目标化合物的合成向50 mL的单颈烧瓶中，依次加入中间体3(1 mmol)，干燥的吡啶(15 mL)和干燥的三乙胺(1 mL)，盖上橡胶塞，将反应瓶置于0 冰水混合浴，打开搅拌充分溶解，然后用注射器将溶有取代苯甲酰氯(1.5 mmol)的吡啶(2 mL)缓慢逐滴加到反应体系中，滴加完毕，冰水浴反应1.5 h，撤去冰水浴，室温下继续反应，TLC跟踪，待中间体3消失时即反应结束，加入大量蒸馏水，继续搅拌，会有大量固体析出，待全部固体析出，再静置0.5 h让固体沉降，利用布氏漏斗对反应液减压抽滤，滤饼先用水洗，再用少量无水乙醇洗，烘干即为粗目标产物。通过丙酮/石油醚重结晶得到纯的目标产物。化合物I-1I-43理化数据和1H NMR数据见表1、2。图1目标化合物-1-43的合成表1化合物I-1I-43理化数据化合物R1R2R3收率/%熔点/高分辨质谱计算值(实测值)(m/z)-1C12H254-Cl4-OCH373170172M+H+683.2600(683.2595)-2C12H25HH82121122M+H+619.2884(619.2878)-3C12H252,4-2Cl4-OCH371134136M+H+717.2210(717.2200)-4C12H253-CF34-OCH368144146M+H+717.2863(717.2853)-5C12H254-F4-OCH377129131M+H+667.2895(667.2897)-6C12H253-CF3H59128130M+H+687.2758(687.2747)-7C14H29HH86109111M+H+619.2884(619.2878)-8C14H294-ClH82184186M+H+681.2807(681.2799)-9C12H25H4-OCH380112114M+H+649.2989(649.2998)-10C14H292,4-2ClH76125126M+H+715.2417(715.2409)-11C14H294-Cl4-OCH372141142M+H+711.2913(711.2904)-12C14H292,4-2Cl4-OCH363130132M+H+745.2523(745.2520)-13C16H334-Cl4-OCH374143145M+H+739.3226(739.3216)-14C16H332,4-2Cl4-OCH369133135M+H+773.2836(773.2826)-15C14H293-CF34-OCH374125127M+H+745.3176(745.3167)-16C14H294-F4-OCH377121123M+H+695.3208(695.3214)-17C14H294-FH80132134M+H+665.3102(665.3109)-18C14H293-CF3H72120122M+H+715.3071(715.3071)-19C16H334-ClH78182183M+Na+731.2939(731.2948)-20C12H254-ClH75138140M+H+653.2494(653.2492)-21C12H252,4-2ClH71127129M+Na+609.1923(609.1928)-22C16H332,4-2ClH72121123M+H+743.2730(743.2725)-23C14H29H4-F64143145M+H+665.3102(665.3109)-24C14H294-Cl4-F68140142M+H+699.2713(699.2707)罗 劲，等：新型含1,2,4-三唑的嘧啶衍生物的合成与生物活性245农 药 AGROCHEMICALS第卷62续表1化合物R1R2R3收率/%熔点/高分辨质谱计算值(实测值)(m/z)-25C14H292,4-2Cl4-F58113115M+H+733.2323(733.2314)-26C16H33H4-F69145147M+H+693.3415(693.3410)-27C16H334-Cl4-F73170172M+H+727.3026(727.3021)-28C16H332,4-2Cl4-F71112114M+H+761.2636(761.2628)-29C16H334-F4-F69170172M+H+711.3321(711.3314)-30C14H294-F4-F72145147M+H+683.3008(683.3001)-31C12H25H4-F78151153M+H+637.2789(637.2780)-32C12H254-Cl4-F73150152M+H+671.2400(671.2389)-33C14H29H4-OCH381104106M+H+677.3302(677.3308)-34C16H33HH85103105M+H+675.3510(675.3501)-35C16H334-F4-OCH3