一种用于慢传输型便秘诊断的...物肠溶胶囊的研制和质量检验_熊杰.pdf

一种用于慢传输型便秘诊断的标志物肠溶胶囊的研制和质量检验熊杰1，2，曾娜婷1，周培林1，吴建龙1，吴雪梅2，庄茜1，2*(1.福建医科大学药学院，福建福州 350122;2.福建医科大学附属协和医院药学部，福建福州 350001)摘要:目的制备诊断慢传输型便秘的结肠传输试验所需的不透 X 线标志物胶囊，并且保证所研制胶囊质量可控。方法以硫酸钡为主要原料，添加海藻酸钠及氯化钙制成不透 X 线标志物，参考药典规定对不透 X 线标志物进行质量检验。结果不透 X 线标志物为白色不规则条状，其相对密度为 2.3764 g/cm3、干燥失重为 5.4978%，有部分溶出现象。结论不透 X 线标志物可用于临床慢传输型便秘的诊断，但存在脱水现象和部分溶出(胃酸 pH=1.5 4.3，无明显变化;体外实验 pH=5 时，出现溶胀;pH=6 8，出现溶出)现象，制备工艺仍需改进。关键词:慢传输型便秘;不透 X 线标志物;质量检验中图分类号:969.4文献标识码:A文章编号:1006-3765(2023)-04-0023-04作者简介:熊杰，男(1999.11 )。学历:大学本科。研究方向:临床药学。通讯作者:庄茜，女(1983.6 )。学历:硕士学位。职称:副主任药师。研究方向:临床药学。基金项目:改良型不透 X 线标志物胶囊的制备以及在慢传输型便秘动物中的研究(福建省科学技术厅引导性项目 2019Y0024)Preparing and Testing an Enteric Markers Capsule that is Used to Diag-nose Slow Transit ConstipationXIONG Jie1，2，ZENG Na-ting1，ZHOU Pei-lin1，WU Jian-long1，WU Xue-mei2，ZHUANG Qian1，2*(1.Schoolof Pharmacy，Fujian Medical University，FuZhou 350122，China;2.Department of Pharmacy，Fujian MedicalUniversity Union Hospital，Fuzhou 350001，China)ABSTACT:OBJECTIVEIn order to prepare radio-opaque markers capsule，which are used in colonic transittest to diagnosis slow transit constipation，and ensure the quality of the developed capsule controlled.METHODSWe use barium sulfate(main material)，sodium alginate and calcium chloride to prepare radio-opaque markers，andperform quality test of radio-opaque markers referring to CP.ESULTSradio-opaque markers are irregular whitestrips，its relative density is 2.3764 g/cm3，loss on drying is 5.4978%，and these have partial dissolu-tion.CONCLUSIONradio-opaque markers can be used in the diagnosis of slow transit constipation，but there havesome problem like dehydration and partial dissolution(Gastric acid pH 1.5 4.3，no obvious change;When pH=5in vitro experiments，swelling occurs;pH 6 8，dissolution occurs)，therefore the preparation technology still needs tobe improved.KEY WODS:Slow transit constipation;adio-opaque markers;Qualityinspe慢传输型便秘1(Slow transit constipation，STC):结肠传输延缓，主要症状为排便次数减少，粪便干硬，排便费力，其病因非常复杂，且涉及多个学科，给患者带来许多苦恼。福建医科大学附属协和医院结直肠外科为国家临床重点科室，其慢传输型便秘患者较多，由于结肠传输功能障碍导致的其它结直肠疾病患者也屡见不鲜，患者结肠传输功能的诊断不但有助于这类患者的诊断，判断便秘的分型以及后续的治疗选择，还有利于相关疾病的辅助诊断和治疗，具有很高的临床价值。此外，本课题研制的胶囊今后也可推广到涉及胃肠道功能的科室，如儿科(90%小儿便秘都属于慢传输型便秘)、消化内科、胃外科、ICU 等相关科室，应用范围非常广泛，普及面大。由于可行性大，不需要特殊仪器，试剂易得，可推广至基层医院。除了对临床诊断有所作用外，也可对许多药物进行后续研究，如止泻药、便秘药、胃肠动力药、肿瘤药等。因此，本研究具有重要的科学意义和广泛的应用前景。结肠传输试验是临床上最常用的诊断 STC 的方法之一。患者随标准餐顿服不透 X 线的标志物胶囊 1 个(内含 20 个标志物小球)，分别于 24、48、72h 拍腹部 X 片各 1 张，根据标志物分布计算标志物排出率、结肠传输指数，以此判断是否存在结肠传输延缓。相关研究见下。1材料和方法1.1不透 X 线标志物的制备1.1.1实验材料:试剂:海藻酸钠(食品级 青岛明月海藻集团有限公司，国药准字 H37022764)氯化钙(食品级 山东海化股份有限公司，批号:SC20137028300498)硫酸钡(型)32Strait Pharmaceutical Journal Vol.35 No.4 2023干混悬剂(青岛东风化工有限公司，国药准字 H37022983)灭菌注射用水(福州海王福药制药有限公司，批号 160103A43)。仪器:CP114 电子天平(0.0001g)88-1 大功率磁力搅拌器。1.1.2实验方法2:称取海藻酸钠 9 g 于 1000 mL 烧杯中，加蒸馏水 300 mL，在电热套中加热至 60(维持在 60 5，此过程约需 1 h，海藻酸钠溶胀期间不时用玻棒搅拌);加入硫酸钡粉 60 g，玻棒搅拌均匀备用，硫酸钡终浓度为 20%;称取氯化钙 24 g 于 2000 mL 烧杯中，加蒸馏水 1200 mL，氯化钙终浓度为 2%;50 mL 针筒吸取钡糊注入 2%氯化钙溶液成长条状，将其剪成 3 mm 左右长度的圆柱状不透 X 线标志物;标志物在氯化钙溶液浸泡过夜;倾除氯化钙溶液，自来水洗涤数遍后，以流动自来水洗涤过夜;倾除水，加 75%酒精约 60mL，可长期浸于 75%酒精中保存。1.2不透 X 线标志物的质量检验1.2.1相对密度1.2.1.1实验材料:试剂:不透 X 线标志物(福建医科大学附属协和医院自制)，蒸馏水。仪器:PL203/01 电子天平(0.0001 g)，SP24 电子天平打印机，恒温水浴(温度控制在23 0.5)，温度计(0.5)。1.2.1.2实验方法3 4:空比重瓶(干燥)称重加入约0.4000 g 试样称量注入部分测定介质(轻微振荡，试样充分湿润)继续将比重瓶注满(试样表面和介质中不得有气泡，当以蒸馏水为测定介质时，若有悬浮或湿润不好的现象可加 0.5 滴 1 滴湿润剂)。装满测定介质和试样的比重瓶(盖严瓶盖)23 0.5 水浴(恒温 30 min)取出擦干称量(立即)。将比重瓶清洗、干燥，充满测定介质，放入恒温水浴后重复上述操作。1.2.1.3计算3:求比重瓶的体积 V(cm3):V=(m1m)/0;求比重瓶里测定介质的体积 V1(cm3):V1=(m2m3)/0;求试样的密度(g/cm3):=(m3 m)/(V V1)。式中:m空比重瓶的质量，g;m1充满测定介质的比重瓶的质量，g;m2放入适量试样并充满测定介质的比重瓶质量，g;m3放入适量试样的比重瓶质量，g;0测定温度下测量介质的密度，g/cm3。1.2.2干燥失重1.2.2.1实验材料:试剂:不透 X 线标志物(福建医科大学附属协和医院自制)蒸馏水。仪器:UFE600 多功能干燥箱(110.0)PL203/01 电子天平(0.0001 g)。1.2.2.2实验方法5:取 1.0000 g 不透 X 线标志物扁形称量瓶(置与供试品相同条件下干至恒重)供试品应平铺在扁形称量瓶(厚度度不超过 5 mm)烘箱(进行干燥时，应将瓶盖取下，置称量旁，或将瓶盖半开进行干燥)除另有规定外，在 110 干至恒重。取出(将称量盖好)置干燥器中(放冷)。由减的重量和取样量计箅供试品的干燥失重。1.2.2.3计算:干燥失重=1 (m2 m1)/m 100%m不透 X 线标志物的重量，g;m1扁形称量瓶的重量，g;m2干燥后扁形称量瓶和不透 X 线标志物的质量，g。1.2.3崩解时限1.2.3.1实验材料:试剂:人工肠液6磷酸缓冲液(pH=6.8):取磷酸二氢钾 6.8 g，加水 500 mL 使溶解，用 1 molL1氢氧化钠溶液调节 pH=6.8;另取胰酶 10 g，加水适量使溶解，将两液混合后，加水释至 1000 mL，即得。磷酸二氢钾(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，批号 20151105)氢氧化钠(浓度1 molL1，取澄清的氧化钠和溶液 56mL，加新过的冷水成 1000 mL，摇匀)胰蛋白酶(生化试剂 B，中国医药(集团)上海化学试剂公司，批号:F20020706)盐酸(91000):取 1 molL1盐酸 9 mL 加蒸馏水稀释至 1000 mL。仪器:ZBS-6G 智能崩解仪(37.0)。1.2.3.2实验方法7:6 粒胶囊(每粒含 20 小粒不透 X 线标志物)崩解仪的吊篮酸溶液(91000)检查 2 h每小粒不透 X 线标志物均不得有裂缝、崩解或软化现象;吊篮取出少量水洗涤;按上述方法在磷酸盐缓冲液(pH=6.8)中进行检查72 h 后每小粒不透 X 线标志物均不得有裂缝或崩解现象;如有 1 粒胶囊中不透 X 线标志物有裂缝、崩解或软化现象，应另取 6 粒复试，均应符规定。1.2.4pH 试验1.2.4.1实验材料:试剂:磷酸二氢钾(分析纯，国药集团化学试剂有限公司，批号 20151105)，氢氧化钠(浓度 1 molL1，取澄清的氧化钠和溶液 56 mL，加新过的冷水成 1000mL，摇匀)，盐酸(分析纯，上海试一化学试剂有限公司，批号120913)。仪器:500 mL 烧杯，250 mL 烧杯(6 个)，玻璃棒。1.2.4.2实验方法:6.8 g 磷酸二氢钾1000 mL 烧杯加蒸馏水 500 mL分为 6 份(置于 250 mL 烧杯中);第一份磷酸二氢钾盐酸溶液调至 pH=2;其余五份磷酸二氢钾氢氧化钠溶液调至 pH=5、6、7、8、9;30 粒不透 X线标志物6 份不同 pH 的磷酸二氢钾溶液观察不透 X 线标志物的变化。2结果和讨论2.1不透 X 线标志物的制备2.1.1结果:不透 X 线标志物为白色不规则条状，后续将裁剪成颗粒状，并进行自然风干。初制待风干的颗粒制备完成的标志物2.1.2讨论:通过文献查找8和试验，可得 3%海藻酸钠为制备不透 X 线标志物的最适海藻酸钠浓度，海藻酸钠浓度过低无法通过针筒形成圆柱状长条。海藻酸钠的最适溶胀温度为 40 60，最适溶涨时间为 60 min，氯化钙的最适浓度为 2%，海藻酸钠与氯化钙的固化时间超过 15 min 即可。不42海峡药学2023 年第 35 卷 第 4 期透