药源性胸腔积液的研究进展_黄静.pdf

282 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 药源性胸腔积液的研究进展 黄静a，丁群力b，吴伦a*(宁波大学医学院附属医院，a.药学部，b.呼吸与危重症科，浙江 宁波 315020)摘要：药源性胸腔积液是一种少见的药物引起的肺部不良反应。已发现有较多药物会导致胸腔积液的发生，然而目前对药源性胸腔积液的认知尚少，在临床中常常被忽略。本文根据药物引起胸腔积液的相关病例报道和临床研究等文献资料，阐述药源性胸腔积液的发病率、发病机制、临床表现、诊断流程、治疗手段、相关药物等，以期为临床鉴别药源性胸腔积液提供参考。关键词：药源性胸腔积液；嗜酸性胸腔积液；药物狼疮性胸腔积液；肺部不良反应 中图分类号：R969.3 文献标志码：A 文章编号：1007-7693(2023)02-0282-07 DOI:10.13748/ki.issn1007-7693.2023.02.021 引用本文：黄静,丁群力,吴伦.药源性胸腔积液的研究进展J.中国现代应用药学,2023,40(2):282-288.Research Progress in Drug-induced Pleural Effusion HUANG Jinga,DING Qunlib,WU Luna*(The Affiliated Hospital of Medical School of Ningbo University,a.Department of Pharmacy,b.Department of Pulmonary and Critical Care Medicine,Ningbo 315020,China)ABSTRACT:Drug-induced pleural effusion is a rare drug-induced pulmonary adverse reaction.Several drugs have been found to cause pleural effusion,yet drug-induced pleural effusion is still under recognized and often overlooked in clinical practice.This review described the incidence,pathogenesis,clinical manifestations,diagnostic process,treatments and common drugs of drug-induced pleural effusion based on relevant case reports and clinical studies,to provide a clinical reference for the identification of drug-induced pleural effusion.KEYWORDS:drug-induced pleural effusion;eosinophilic pleural effusion;drug-induced lupus pleurisy;pulmonary adverse reaction 基金项目：宁波市自然科学基金项目(2018A610278)；浙江省病理生理学技术研究重点实验室开放基金(201905)作者简介：黄静，女，硕士，主管药师 E-mail: *通信作者：吴伦，男，主任药师 E-mail: 正常胸膜腔中通常含有515 mL的低蛋白液体，当生成或吸收平衡被打破时就会导致过多的胸膜腔液体积聚，即产生胸腔积液。胸腔积液形成的常见病因有恶性肿瘤、肺炎、心力衰竭、结核性胸膜炎、化脓性胸膜炎、乳糜胸、风湿和类风湿性疾病等1。胸腔积液的常规检测分析有助于胸腔积液的病因诊断，包括胸腔积液的细胞和分类计数，pH值、葡萄糖、蛋白质、乳酸脱氢酶、腺苷脱氨酶的测定，细菌培养，以及细胞学检查等。此外，根据Light标准还可将胸腔积液分为漏出液和渗出液1。胸腔积液的病因有很多，其中药物引起的胸腔积液相对少见。目前对药物源性胸腔积液的认识多来自于病例报道。已发现有较多药物与胸腔积液的发生有关，这些药物可能单独或与器质性疾病一起诱发胸腔积液。然而，药源性胸腔积液较少被关注，也没有得到充分的认识，在临床中也很难被发现或被诊断。基于此，笔者通过检索国内外数据库中关于药源性胸腔积液的病例报道、临床研究等文献资料，对药源性胸腔积液的发病率、发病机制、临床表现、鉴别诊断、治疗手段、常见药物等做了详细的论述，以期为临床鉴别药源性胸腔积液提供参考。1 发病率 不同药物导致胸腔积液的发生率差异较大。致病率较高的药物有食管静脉曲张硬化剂(25%50%)、达沙替尼(15%35%)等，而氨氯地平、华法林、吉西他滨、多西他赛、溴隐亭、异维A酸、奥氮平、格列齐特、二甲麦角新碱等多数药物少见或罕见导致药源性胸腔积液的发生。可导致胸腔积液的同类药物的致病率也存在差异。如Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)中，胸腔积液发生率最高的是达沙替尼(15%35%)2，其他Bcr-Abl TKI诱发胸腔积液的发生率则低很多。在III期BFORE试验中，博舒替尼相关的胸腔积液发生率为1.9%3；在DASISION试验中，伊马替尼相关的胸腔积液发生 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 283 率为0.8%2；在III期ENESTnd试验中，40%，pH7.5干咳、呼吸困难、发热 停药 药物嗜酸性胸腔积液 超敏反应或是氧化剂诱导损伤氯氮平 病例报道 几周几个月 几天几周 单侧或双侧部分患者嗜酸性粒细胞增多 干咳、胸痛、呼吸困难、发热停药 药物嗜酸性胸腔积液(部 分 患者)超敏反应 甲氨 蝶呤 10%肺 毒 性反应，至少10%15%出 现 胸 膜炎 或 胸 腔积液 常见：几天几周 罕见：几个月几年 几周 几个月 单侧或双侧个例嗜酸性粒细胞增多 咳嗽、呼吸困难、发热 停药、非甾体抗炎药/皮质类固醇激素 药物嗜酸性胸腔积液(部 分 患者)直 接 细 胞毒 性作 用 或 过 敏性反应 多西 他赛 偶见 常见多疗程用药后，累积剂量 达400500 mgm2以上；也可见一个疗程时不详 单侧或双侧不详 呼吸困难、水肿 停药、胸腔引流、利尿剂、皮质类固醇激素 否 毛细血管渗漏综合征 达沙 替尼 15%35%1115 个月 几周 单侧或双侧淋巴细胞为主 呼吸困难、胸痛、干咳和运动耐力下降 停药或减量、应用利尿剂、胸腔穿刺引流、短期皮质类固醇激素 否 抑 制 SFKs 和PDGFR-从而导致血管内皮通透性的改变和间质顺应性降低 溴隐亭 病例报道 1248 个月 几个月 单侧或双侧淋巴细胞为主，个例嗜酸性粒细胞增多 不常伴有胸痛 停药 药物嗜酸性胸腔积液(部 分 患者)不详 白细胞介素 2 偶见 不详 不详 不详 不详 呼吸困难 血氧饱和度无法维持95%停药 否 毛细血管渗漏综合征 食管静脉曲张硬化剂 20%50%EVS 术后 24 48 h 几天几周 常见右侧，也可左侧或双侧，取决于注射部位 不详 胸痛、发热、吞咽困难；部分患 者 无 不 适症状 无症状不需治疗；有症状应禁食或仅口服液体，胸腔穿刺引流 否 炎症从食道向纵隔胸膜和胸膜空间扩散 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 285 图 1 药源性胸腔积液的诊断流程 Fig.1 Diagnostic process of drug-induced pleural effusion 6 药源性胸腔积液的特殊类型 6.1 药物狼疮性胸腔积液 药物诱导的红斑狼疮患者中有1/3出现胸腔积液，这与免疫介导损伤有关9。Arnaud等10利用WHO药物警戒数据库发现有118种药物可引起DIL，其中明确可致DIL的药物有普鲁卡因胺、肼屈嗪、米诺环素、奎尼丁、异烟肼、特比萘芬、甲基多巴、双肼屈嗪和氯丙嗪。报告率较高的可疑药物还有抗肿瘤坏死因子治疗药物英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗，以及干扰素-等11。药物狼疮性胸腔积液多为少量胸腔积液，约50%的患者表现为双侧。胸腔积液有以中性粒细胞为主，也有以单核细胞为主；胸腔积液中葡萄糖水平一般是正常的。停药后，症状通常可以缓解，必要时加用小剂量的皮质类固醇激素可加速恢复6,9。6.2 药物嗜酸性胸腔积液(eosinophilic pleural effusion，EPE)EPE是药源性胸腔积液的类型之一。EPE由Harmsen在1894年首次提出，是指胸腔积液中嗜酸性粒细胞含量10%12。EPE常见的病因有胸膜刺激或创伤(如气胸、胸腔手术)、恶性肿瘤、肺炎、肺结核、肺栓塞、肺嗜酸粒细胞浸润症、类风湿性胸膜炎，以及药物反应等13-14。药物诱发的EPE被怀疑可能与药物过敏或超敏反应、氧化剂损伤和免疫机制有关。根据文献报道，以下药物可诱发EPE：丙戊酸、丙基硫脲嘧啶、异维A酸、呋喃妥因、维生素B6/H、华法林、溴隐亭、丹曲林、格列齐特、美沙拉明、氯氮平、奥氮平、替扎尼丁、三苯氧胺、氟西汀、甲泼尼龙、甲氨蝶呤、纤维蛋白密封剂、地尔硫卓、咪达普利、赖诺普利、卡托普利、辛伐他汀、达托霉素、托舒沙星8,15-26。这些药物大部分是神经系统药物、心血管药物、化学和抗菌药物。此外，据报道使用丙戊酸、呋喃妥因、格列齐特、丹曲林、华法林、替扎尼定和氟西汀的患者出现胸腔积液嗜酸性粒细胞增多的同时也合并出现了外周血嗜酸性粒细胞增多25。7 药源性胸腔积液的相关药物 7.1 心血管药物 胺碘酮是一种抗心律失常药。接受胺碘酮治疗的患者可发生各种形式的肺疾病，包括间质性肺炎、实质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺结节，罕见情况下也可发生胸腔积液27。胺碘酮诱发的胸腔积液多发生在胺碘酮治疗6个月后，报道出现最早是在用药后2.5个月，也有胺碘酮治疗6年后发生的报道。胺碘酮引起的胸腔积液多为渗出液，可表现为单侧或双侧，以淋巴细胞为主，富含蛋白质。胸腔积液的出现通常伴有肺部实质受累，但也有胸腔积液单独发生的报道28。米诺地尔是一种血管扩张剂，主要用于治疗顽固性高血压。有报道米诺地尔可以引起心包和胸腔的积液，其性质可能为渗出液。米诺地尔被发现能诱发慢性肾脏病患者胸腔积液的发生29；也有无基础肾脏疾病患者出现单纯性渗出性胸腔积液的报道30；此外还有1例局部应用米诺地尔出现胸腔积液的报道31。普鲁卡因胺是一种抗心律失常药。普鲁卡因胺使用者中有15%20%可能出现DIL症状，其中又有10%50%的患者会出现胸膜炎和胸腔积液32。药物诱发的狼疮最早可发生在治疗开始后1个月，最晚可发生在治疗后第12年，平均发病时间为1年。普鲁卡因胺所致的狼疮胸膜炎通常可见抗核 286 Chin J Mod Appl Pharm,2023 January,Vol.40 No.2 中国现代应用药学 2023 年 1 月第 40 卷第 2 期 抗体(antinuclear antibody，ANA)升高6。肼屈嗪是一种血管扩张药。5%10%接受肼屈嗪治疗的患者会出现DIL的临床表现，其中有5%出现胸膜炎和胸腔积液32。肼屈嗪引起的胸腔积液，女性发生率高于男性；发生率呈剂量相关性，每日200 mg剂量的肼屈嗪的胸腔积液发生率高于每日100 mg(10.4%vs 5.4%)33。肼屈嗪引起的DIL患者中95%的患者存在ANA、抗组蛋白抗体，20%存在类风湿因子抗体，7.5、嗜酸性粒细胞40%，同时伴有外周血嗜酸性粒细胞增多。丙戊酸诱导的EPE不呈现剂量依赖性，考虑更多的是药物超敏反应或是氧化剂诱导的损伤20。氯氮平是第2代