医疗机构制备氟[-(18)...注射液的质量检验回顾及建议_贾娟娟.pdf

第3 6卷 第1期2 0 2 3年2月同 位 素J o u r n a l o f I s o t o p e sV o l.3 6 N o.1F e b.2 0 2 3医疗机构制备氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量检验回顾及建议贾娟娟,张文在,弓全胜,孙得洋,施亚琴,黄海伟(中国食品药品检定研究院,国家药品监督管理局化学药品质量研究与评价重点实验室,北京 1 0 2 6 2 9)摘要:回顾分析2 0 1 62 0 2 1年医疗机构备案制备的氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量情况,为提高医疗机构制备氟1 8F 脱氧葡糖注射液的质量控制水平和操作规范性提供参考。按 中国药典 对3 8家医疗机构制备的1 2 3批氟1 8F 脱氧葡糖注射液进行质量分析,产品不合格率为1 4.6%,不合格项目主要为p H和残留溶剂。通过对样品不合格原因、制备及质控过程的分析,认为主要与生产单位质量控制意识不强有关,且存在检验项目不全、检验操作不规范等问题。建议医疗机构加强制备及质量控制能力建设。关键词:医疗机构;放射性药品;氟1 8F 脱氧葡糖注射液;备案检验;质量中图分类号:T L 9 2+3;R 8 1 7 文献标志码:A 文章编号:1 0 0 0-7 5 1 2(2 0 2 3)0 1-0 0 7 7-0 6收稿日期:2 0 2 2-0 8-0 8;修回日期:2 0 2 2-0 9-1 4通信作者:施亚琴,黄海伟d o i:1 0.7 5 3 8/t w s.2 0 2 2.y o u x i a n.0 6 5R e v i e wa n dS u g g e s t i o n so nQ u a l i t yI n s p e c t i o no fF l u d e o x y g l u c o s e1 8FI n j e c t i o nP r e p a r e db yM e d i c a l I n s t i t u t i o n sJ I AJ u a n j u a n,Z HANG W e n z a i,G ONGQ u a n s h e n g,S UND e y a n g,S H IY a q i n,HUANG H a i w e i(N a t i o n a l I n s t i t u t e sf o rF o o da n dD r u gC o n t r o l,NMP AK e yL a bf o rQ u a l i t yR e s e a r c ha n dC h e m i c a lD r u g,B e i j i n g1 0 2 6 2 9,C h i n a)A b s t r a c t:T h eq u a l i t yo fF l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o np r e p a r e db ym e d i c a l i n s t i t u-t i o n s f r o m2 0 1 6t o2 0 2 1w a sr e v i e w e d,i no r d e rt op r o v i d er e f e r e n c ef o r i m p r o v i n gt h eq u a l i t yc o n t r o l l e v e l a n do p e r a t i o ns t a n d a r do fF l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o np r e p a r e db ym e d i c a l i n s t i t u t i o n s.A c c o r d i n g t o t h e r e s u l t s a n a l y z e db y t h eC h i n e s eP h a r m a c o p o e i af r o m1 2 3b a t c h e s o fF l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o np r e p a r e db y3 8m e d i c a l i n s t i t u t i o n s,t h eu n q u a l i f i e dr a t eo f t h ep r o d u c t sw a s1 4.6%,a n dt h eu n q u a l i f i e di t e m sw e r em a i n l yd u e t op Hv a l u ea n dr e s i d u a l s o l v e n t s.B ya n a l y z i n gt h ec a u s e s,p r e p a r a t i o na n dq u a l i t yc o n t r o lp r o c e s s o f t h e s a m p l e s,i t i s c o n s i d e r e d t h a t t h em a i n r e a s o n i s t h e l a c ko f q u a l i t yc o n t r o l a w a r e n e s s o f t h ep r o d u c t i o nu n i t,a n da l s o t h e r e a r ep r o b l e m s s u c ha s i n c o m p l e t eq u a l i t yc o n t r o l i n s p e c t i o n i t e m sa n dn o n s t a n d a r d i n s p e c t i o no p e r a t i o n so f t h ep r o d u c t i o nu n i t.I t i ss u g g e s t e dt h a tm e d i c a l i n s t i t u t i o n ss h o u l ds t r e n g t h e nt h ec a p a b i l i t yb u i l d i n go fp r e p a r a t i o na n dq u a l i t yc o n t r o l p r o c e s s.K e yw o r d s:m e d i c a l i n s t i t u t i o n;r a d i o p h a r m a c e u t i c a l s;F l u d e o x y g l u c o s e1 8Fi n j e c t i o n;r e c o r d i n s p e c t i o n;q u a l i t y 氟1 8F 脱氧葡糖(1 8F-F D G)注射液是正电子发射断层扫描(P E T)显像剂,主要用于恶性肿瘤的诊断、心肌和大脑葡萄糖代谢的测定等,为目前国内医疗机构核医学科应用最为广泛的放射性诊断药物之一1-4。1 8F-F D G的有效期只有6h,通常由配备医用回旋加速器的医疗机构制备后供本单位使用。按现行放射性药品管理的要求5-6,医疗机构制备的1 8F-F D G向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案后,方可用于临床使用。中国食品药品检定研究院(以下简称中检院)按照原法规检验要求5在承接各医疗机构1 8F-F D G备案检验的过程中发现,由于医疗机构使用的1 8F-F D G合成模块各异,其生产工艺、合成所用试剂盒来源的差异,以及各医疗机构操作规范的严格程度不同,对1 8F-F D G的质量有一定的影响。因此,本研究对2 0 1 62 0 2 1年医疗机构备案制备1 8F-F D G的质量情况进行总结,分析检验中发现的问题并提出 建 议,以 期 为 我 国 医 疗 机 构 制 备1 8F-F D G以及提高其他正电子类放射性药品的质量及备案工作的推进提供参考。1 检验基本情况1.1 样品情况2 0 1 62 0 2 1年,中检院对1 6个省、自治区、直辖市 的3 8家 医 疗 机 构 制 备 的1 2 3批1 8F-F D G进行了备案检验。3 8家医疗机构生产使用的合成模块涉及派特(北京)科技有限公司、美国G E公司、日本住友等7个品牌,其中3 6家医疗机构提供的样品为一个合成模块制备的连续3批样品;2家医疗机构提供了两个合成模块制备的连续6批样品。1家医疗机构因首次检验不合格,进行了两次检验;其他3 7家医疗机构均进行了一次检验。1.2 医疗机构分布及备案检验情况3 8家医 疗 机 构 在 全 国 的 分 布 情 况 示 于图1,涉及1 6个省、自治区和直辖市。北京市和广东省均为5家医疗机构,其他省份为13家。其中,3 1家医疗机构为首次备案检验,7家医疗机构为备案批件到期、合成模块变更等原因再次申请检验。1.3 制备工艺3 8家医疗机构制备的1 8F-F D G均为自动化合成模块合成,按所用合成模块的生产厂家统计,1 5家医疗机构使用派特(北京)科技有限公司模块、1 3家医疗机构使用美国G E公司模块、4家医疗机构使用日本住友模块,2家医疗机构使用德国S i m e n s公司模块,1家医疗机构同时使用G E和S i m e n s公司模块,3家医疗机构分别使用比利时A l l i n o n e、比利时I B A、陕西图1 3 8家医疗机构的地域分布图F i g.1 G e o g r a p h i c a l d i s t r i b u t i o no f 3 8m e d i c a l i n s t i t u t i o n s87同 位 素 第3 6卷正泽生物技术有限公司的合成模块。上述自动化合成模块制备1 8F-F D G的工艺均为以三氟甘露糖为前体,K2.2.2为催化剂,主要制备过程为:(1)用QMA柱捕获回旋加速器产生的1 8F-;(2)用K2.2.2/K2C O3溶液将QMA柱上的1 8F-洗脱至反应瓶中,加热除水至干;(3)加入乙腈溶解的三氟甘露糖前体,加热反应生成1 8F-F D G-O A C;(4)通过酸或碱进行水解反应,生成1 8F-F D G,并通过一系列纯化柱除去杂质;(5)通过0.2 2m无菌滤膜得到1 8F-F D G注射液。不同模块制备过程的主要差异为水解方式及纯化柱不同,按水解方式可分为液相酸水解、液相碱水解和固相碱水解,在应用上各有特点。1.4 执行标准情况3 8家医疗机构的备案检验标准均为 中国药典。2 0 1 62 0 2 0年按 中国药典2 0 1 5年版7检验,2 0 2 1年按 中国药典2 0 2 0年版8检验。两版药典收载的氟1 8F 脱氧葡糖注射液质量标准相同,以下简称 中国药典。1.5 检验项目及检验方式1 2 3批样品均按 中国药典 进行全项检验,检验项目包括性状、鉴别、检查(p H、氨基聚醚、残留溶剂、细菌内毒素、无菌)、放射性核纯度、放化纯度和放射性浓度。因1 8F-F D G有效期短,性状、鉴别、p H、放射性核纯度、放化纯度和放射性浓度均由检验人员到生产现场进行检验;氨基聚醚、残留溶剂、细菌内毒素和无菌为样品衰变后,在中检院进行检验。2 结果与分析按 中国药典 对1 2 3批样品进行检验,合格1 0 5批,合格率8 5.4%,涉及3 7家医疗机构制备的连续3批样品。不合格样品1 8批,涉及7家医疗机构,不合格项目主要为p H和残留溶剂,其中1 2批样品p H不合格(p H0.0 4 1%),不合格率为5%。下面重点对p H、残留溶剂、放射性核纯度、放化纯度与放射性浓度进行分析。2.1 p H该项目采用精密p H试纸测定p H,标准规定本品p H应为5.08.0。结果显示,1 1 1批样