伊曲康唑在皮肤肿瘤的应用研究进展_江莎莎.pdf

第 42 卷 第 12 期2022 年 12 月Vol.42 NO.12DEC.2022赣南医学院学报JOURNAL OF GANNAN MEDICAL UNIVERSITY投稿网址：http：/伊曲康唑在皮肤肿瘤的应用研究进展江莎莎1，卢井发2，李龙年2，叶小英2（1.赣南医学院2020级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院皮肤科，江西赣州 341000）摘 要：伊曲康唑作为一种三唑类的广谱抗真菌药，在临床上主要用于浅表和深部真菌感染的治疗，具有价格低廉、不良反应少的特点。近年来，大量实验表明，伊曲康唑具有抗皮肤肿瘤活性，并与其他化疗药物有协同作用，现就伊曲康唑在皮肤肿瘤的应用进行综述，旨在为皮肤肿瘤的治疗提供新思路和新方法。关键词：伊曲康唑；皮肤肿瘤；基底细胞癌；血管瘤；鳞状细胞癌；黑色素瘤中图分类号：R751.05 文献标志码：A 文章编号：1001-5779（2022）12-1317-06 DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2022.12.018开放科学（资源服务）标识码（OSID）：Research progress in the application of Itraconazole in skin tumorsJIANG Sha-sha1，LU Jing-fa2，LI Long-nian2，YE Xiao-ying2（1.Postgraduate student of Grade 2020，Gannan Medical University；2.Department of Dermatology，The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou，Jiangxi 341000）Abstract :Itraconazole is a broad-spectrum anti-fungal drug which mainly used in the treatment of superficial and deep fungal infections，with low cost and few side effects.In recent years，a large number of experiments have confirmed that Itraconazole also has anti-skin tumor activity and has synergistic action when combined with other chemotherapeutic drugs.This article reviews the research progress of the application of Itraconazole in anti-skin tumor effects in order to provide some new ideas and methods for the treatment of skin tumors.Key words :Itraconazole；Skin tumors；Basal cell carcinoma；Hemangiomas；Squamous cell carcinoma；Melanoma伊曲康唑（Itraconazole，ITZ）作为一种广谱抗真菌药物，在 1992年被美国 FDA 批准用于治疗真菌病，目前主要用于治疗甲真菌病、皮肤及皮下组织的真菌感染，是一种相对安全的药物，在临床上应用广泛1。老药新用越来越受到大家的重视，这显著降低了开发新药物所需的费用和时间2。近年来，ITZ已被确认具有抗皮肤肿瘤特性，并在癌症治疗中已得到验证，且与其他化疗药物联合时具有协同作用3-4。1 ITZ抗皮肤肿瘤的机制及临床应用 1.1ITZ治疗基底细胞癌 基底细胞癌（Basal cell carcinoma，BCC）是最常见的非黑色素性皮肤恶性肿瘤，以生长缓慢和局部浸润为特征，出现转移的可能性为0.005 8%0.55%5，首选手术切除，亦可采用光动力、电离子、CO2激光、冷冻等治疗。部位特殊、肿瘤多发、无法耐受手术或对美容要求高的BCC患者通常无法采取手术治疗，因此，寻找一种非手术治疗方式显得极为重要。Vismodegib和sonidegib是G蛋白偶联受体样蛋白 Smoothened（SMO）抑制剂，临床上有学者应用vismodegib治疗局部晚期和转移性BCC，sonidegib治疗局部晚期 BCC，疗效尚不满意（总体缓解率分别为 69%、37%和 56%）6，且常出现不良反应包括肌肉痉挛、脱发、味觉障碍、体重减轻、恶心、厌食和腹泻等，这些不良反应、获得性耐药及昂贵的价格会导致很多患者停止或放弃治疗6-7，从而限制了其应用。Hedgehog（Hh）信号通路参与脊椎动物胚胎发育过程中的细胞增殖、细胞分化和组织生成，该信号通路的异常激活可导致肿瘤形成8。KIM J等3通信作者：叶小英，女，教授，主任医师，硕士生导师，研究方向：感染性皮肤病。E-mail： 13172022 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/在小鼠BCC中发现ITZ可通过抑制Hh信号通路抑制肿瘤生长。ITZ的作用靶点是Hh信号通路中的SMO蛋白，ITZ通过抑制SMO在初级纤毛中的聚集而阻碍信号传导，干扰锌指转录因子GLI1的转录，从而发挥抗肿瘤作用。ITZ作用于SMO的位点与环巴胺及其他 SMO 抑制剂不同，这使得 ITZ 与其余SMO抑制剂具有协同抗肿瘤的作用3。在体外，ITZ也能有效抑制vismodegib耐药突变细胞中GLI的表达，ITZ 和三氧化二砷（针对 SHh 途径中的不同位点）联合治疗可抑制所有已知的SMO突变体9。多项研究发现，ITZ 在 BCC 中具有治疗作用。2014年，KIM D J等10为了评估ITZ在人BCC中的临床疗效，进行了一项针对29例BCC患者的期临床试验，其中 19 例患者接受 ITZ 治疗，高剂量组 ITZ 200 mg，bid，治疗1个月，低剂量组ITZ 100 mg，bid，平均治疗2.3个月，低剂量组ITZ长时间应用也能取得与高剂量组相似的结果，ITZ 使细胞增殖减少45%，Hh 信号通路活性减少 65%，肿瘤面积减少24%，但短期内使用ITZ未观察到肿瘤消失，在既往有vismodegib暴露史的患者中，ITZ治疗后肿瘤大小无显著变化 10。ITZ作用于SMO的位点不同于vismodegib和环巴胺，且与vismodegib相比，伊曲康唑在体外的半数最大抑制浓度比 vismodegib 低 100 倍，因此将ITZ 分析为抗 BCC 的二线治疗10。ALLY M S 等11对5例SMO抑制剂耐药的转移性BCC患者进行临床研究，患者接受静脉输注三氧化二砷0.3 mg （kg d）-1治疗5天，在第628天口服ITZ 400 mg d-1治疗1个周期，3例患者完成了3个周期的治疗，三氧化二砷联合ITZ者使Hh信号通路活性降低了75%，病情稳定，但未出现肿瘤减小，这与KIM D J等10的研究结果一致，研究者认为这是应用ITZ的时间安排和给药剂量不够频繁或不够高，无法最大程度抑制SHh通路，从而影响疗效。由于口服药物容易产生不良反应，SOHN G K等12将0.7%ITZ凝胶局部外用于BCC患者，结果发现，ITZ凝胶不会降低GLI1 mRNA水平和 BCC 肿瘤大小，但在小鼠 BCC 上局部外用ITZ被发现与肿瘤缩小有关，研究者分析这可能是人体的表皮较厚导致药物无法很好被吸收。KIM J等3证实了ITZ的疗效是呈剂量依赖性的，且有研究表明，每天使用 ITZ 600900 mg，治疗 316个月的毒性是可控的10，13。CIAZYNSKA M 等14报告了 1例左侧颞区局部晚期 BCC 患者，经 vismodegib 治疗 5个月后因经济问题被迫停止治疗，停药后出现溃疡并肿瘤远处转移，随后选择价格较低的ITZ 200 mg，bid治疗，治疗3个月后减少至100 mg d-1，治疗15个月后观察到临床症状改善，皮损处不再渗出，溃疡部分愈合。IP K H等15的临床研究用ITZ 100 mg，bid治疗1例转移性BCC患者长达49个月，观察到肺部肿瘤体积至少减少 50%，用药期间未发现不良反应及肝功能异常。这些研究的成功可能与长时间持续用药有关。一例71岁右下眼睑和内眦部位侵袭性BCC患者，拒绝手术治疗，YANG X 等16给予 vismodegib 150 mg d-1和 ITZ 100 mg d-1联合治疗，期间还接受了2周咪喹莫特治疗，用药4个月后肿瘤消失，这比单独应用vismodegib（终点反应持续时间为12.4个月）治疗局部晚期BCC的时间要短得多17，活检显示BCC阴性，18个月未观察到肿瘤的复发，说明联合用药也可以增加或延长疗效。肿瘤耐药是临床治疗的一大问题，ALLY M S等11研究提示，ITZ联合三氧化二砷可以使对SMO抑制剂耐药的BCC患者病情稳定。在YOON J等 18 的病例报告中，1例BCC患者在使用vismodegib治疗的过程中出现了耐药且病情进展，肿瘤由鼻腔、鼻窦转移至颅内，改用sonidegib联合ITZ治疗，MRI观察到的1.8 cm1.3 cm1.9 cm颅内肿瘤在治疗8个月后消失，鼻内和鼻窦病变基本稳定并改善。这些发现表明，针对不止一种 Hh信号通路成分药物的联合疗法可能更有效地对抗耐药性，且目前还未发现关于肿瘤对ITZ耐药的数据，ITZ可能是抗BCC联合治疗中的潜在首要选择。1.2ITZ治疗血管瘤 血管瘤是来源于血管内皮的肿瘤性疾病，多见于婴儿，其主要致病机制是血管 瘤 内 皮 细 胞 的 血 管 生 成19。婴 儿 血 管 瘤（Infantile hemangioma，IH）属良性肿瘤，以女婴多见，出生第1年IH的发病率为5%10%，大部分血管瘤会在长时间后自行消退，但消退的时间不确定，较大面积或特定部位的IH可能会导致溃疡、形成瘢痕，严重影响美观，由于不同血管瘤表现的差异性，目前无针对血管瘤治疗的特效药，治疗的方式包括药物治疗和激光治疗，对药物治疗无效的患者也可采用手术治疗。药物治疗选择包括口服普萘洛尔、糖皮质激素和局部应用噻吗洛尔20，受不良反应的限制，这些药物的临床反应总是令人不太满意。2007年，CHONG C R等21首次报道了ITZ抗血管生成作用，在体外，ITZ可使人脐静脉血管内皮细胞的细胞周期停滞在G1期，在体内，ITZ有抑制血 131812 期江莎莎，等 伊曲康唑在皮肤肿瘤的应用研究进展投稿网址：http：/管内皮生长因子（VEGF）和碱性成纤维细胞生长因子依赖的血管生成作用，研究者认为这些对内皮细胞的抑制作用可能是由 14DM 部分介导的。随后NACEV B A 等4发现 ITZ 通过抑制 VEGF 与 VEGF受 体 2 的 结 合 发 挥 抗 血 管 内 皮 细 胞 的 作 用。CARRATORE R D等22进行了进一步研究，证明了ITZ 可抑制人微血管内皮细胞管腔形成及抑制VEGF、AAMP、e-NOS、mTOR、ERK1/2 及 GLI1 的表达，且添加胆固醇可部分逆转ITZ的抑制作用，研究者19，23-26认为，ITZ的抗血管生成活性可能是由于多种机制共同作用导致。mTOR是调节细胞生长和增殖的关键节点，XU J等23研究表明，ITZ可通过抑制内皮细胞中的胆固醇运输抑制哺乳动物内皮细胞中mTOR的活性，从而影响内皮细胞的存活。通过进一步分析，HEAD S A 等24将线粒体蛋白电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）确定为抑制血管生成的治疗靶点，ITZ通过抑制VDAC1干扰线粒体代谢，导致细胞能量水平下降，从而激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）并下调mTOR。CHEN S等25研究发现，血小板衍生的生长因子-D（PDGF-D）也是ITZ在IH中的靶点，ITZ 可抑制