乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗...国专家共识（2023年版）_黄罡.pdf

书书书肝脏 年月第 卷第期指南与共识乙型肝炎病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（年版）国际肝胆胰协会中国分会中国抗癌协会肝癌专业委员会中国研究型医院肝胆外科专业委员会中国研究型医院病毒与肿瘤专业委员会通信作者：陈孝平，华中科技大学同济医学院附属同济医院 武汉 ，：；樊嘉，复旦大学附属中山医院 上海 ，：？；董家鸿，北京清华长庚医院 北京 ，：；李欣，南方医科大学深圳医院 深圳 ，：；陈成伟，解放军海军第 医院 上海 ，：；周伟平，海军军医大学附属东方肝胆外科医院 上海 ，：肝细胞癌（，）下文简称肝癌，是严重威胁人类健康的高发肿瘤，据 统计，肝癌是世界第大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第大原因。肝癌高发是我国面临的严重公共卫生问题，每年全球新发肝癌病例中 来自我国。目前肝癌是我国第 位常见恶性肿瘤及第位肿瘤致死病因。尽管肝癌的诊断与治疗水平进步明显，但近 年肝癌死亡率并未明显降低。肝癌手术切除后年肿瘤复发转移率高达 。肿瘤复发、进展、转移，以及治疗过程中的肝衰竭是导致患者死亡的主要原因。感染是导致肝癌的最主要危险因素。在非洲和东亚，的肝癌由 感染引起，而我国 的肝癌由 感染导致。多项研究证实抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎患者肝纤维化进展和肝癌发生率。近年来的研究结果显示，对于已经发生 相关肝癌的患者，积极有效的抗病毒治疗可以改善肝功能，预防病毒再激活，降低肝癌根治性治疗 后 的 复 发 率，从 而 显 著 改 善 相 关 肝 癌 患 者 预后 。慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南（年 版）指 出：阳性的肝癌患者接受抗 治疗可减少肝癌术后复发，阳性而 阴性肝癌患者接受抗癌治疗时则可能出现 再激活。原发性肝癌诊疗规范（年版）中提到：抗病毒治疗可以有效减少 相关肝癌抗癌治疗后的肿瘤复发，改善患者预后。相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识 将在此基础上，针对肿瘤不同分期、不同抗癌方案进一步总结国内外最新临床研究证据，帮助临床医师做出合理决策。在总结国内外相关研究和充分体现多学科合作的基础上，提出 相关原发性肝癌诊断与治疗过程中的抗病毒治疗专家共识。依据国内外相关研究的进展，将不断修订和完善这一共识，以期更好地为 相关肝癌患者服务。证据 评 价 与 推 荐 意 见 分 级、制 定 和 评 价（，）方法学是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统。分级系统包括两部分：第一部分为证据评价，根据证据体的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，将证据质量分为高、中、低和极低种水平；第二部分为推荐意见分级，分级系统考虑医学干预的利弊平衡、证据质量、价值观念与偏好、以及成本与资源耗费等因素来制定推荐意见，并且将推荐意见分为强推荐和弱推荐（有条件推荐）种。医学干预的利弊差别越大，证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小，则越应该考虑强推荐。反之，则应考虑弱推荐（有条件推荐）。本规范中的循证医学证据等级评估参照了上述 分级系统的指导原则，采 用 了 牛 津 循 证 医 学 中 心 分 级 版（）作为辅助工具具体执行证据分级。在从证据转换成推荐意见的方法上编写委员会主要参考了上述的 分级系统对推荐意见分级的指导原则，但是同时结合了美国临床肿瘤协会（）指南的分级方案对推荐意见分级做了相应改编。最终将推荐强度分为个等级，分别是强推荐、弱推荐。强推荐代表编写委员会对该推荐意见反映了最佳临床实践有很高的信心，绝大多数甚至所有的目标用户均应采纳该推荐意见。弱推荐代表编写委员会对该推荐意见反映了最佳临床实践有一定信心，但是应该有条件地应用于目标群体，强调医患共同决策（见表）。表推荐意见的证据等级和推荐等级级别详细说明证据级别级基于高质量系统评价的研究结果级诊断和预后类问题基于横断面或者队列研究的结果；治疗类问题基于随机对照研究的结果级诊断和预后类问题基于 ；治疗类问题非随机的对照研究或其他随访研究；级基于病例对照研究或病例系列推荐等级强推荐充分考虑到了证据的质量，患者可能的预防、诊断和治疗成本而最终得出的推荐意见弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的意见可能会有较差的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐DOI:10.14000/ki.issn.1008-1704.2023.01.034 ，一、相关肝癌患者抗病毒治疗目标 相关肝癌患者抗病毒治疗目标：在针对肝癌的综合治疗基础上，最大限度长期抑制 复制，减少 引起的肝脏损伤并阻止疾病进展，提供良好的肝功能基础，降低肝癌抗癌治疗后肿瘤复发风险，延长患者生存。我国的肝癌患者中 为 相关肝癌。相关肝癌患者相较于非 相关肝癌患者，发生肝功能失代偿比例更高。水平与抗癌治疗后短期及长期预后密切相关 。多项研究结果已证实，术前 高水平是肿瘤复发和（或）肝衰竭的显著危险因素，而低病毒血症亦会对术后生存率造成不良影响，抗病毒治疗可以有效改善患者预后，预 防 再 激 活、降 低 术 后 肿 瘤 复 发、提 高 患 者 生 存率，。此外，也是 感染的主要标志物之一，术前 高水平与肿瘤复发显著相关 。因此，早期筛查 发现 感染患者，采用高灵敏试剂检测 水平，及时启动抗病毒治疗并根据疗效调整治疗方案，对患者预后具有重要意义。二、抗病毒治疗适应证 阳性的肝癌患者应立即启动抗病毒治疗。阳性的肝癌患者未接受抗病毒治疗，在抗癌治疗过程中发生病毒再激活 。慢性乙型肝炎防治指南（年版）亦明确推荐 阳性的肝癌患者应当在开始抗癌治疗前预防性使用抗病毒药物治疗。对于既往 感染患者，即抗 阳性、阴性的患者是否需要给予抗病毒治疗，目前仍存在争议。已有少数文献报道仅抗 阳性的患者接受抗癌治疗后亦会出现 再激活，可引起伴或不伴肝损伤的 载量上升，甚至在某些情况下危及生命。抗病毒治疗可以有效抑制病毒复制，预防相关并发症的发生 。因此，对于这部分患者，抗肿瘤治疗前及治疗过程中应密切监测 、等指标变化。有关此类患者启用抗病毒药物治疗的最佳时机，目前还需进一步高质量的文献证据予以支持。推荐意见：对于所有确诊肝癌患者，应常规筛查 、抗 和抗。对于 阳性或 阳性患者，应进一步行血清 定量检测（强推荐，证据级别）。推荐意见：阳性的肝癌患者，无论 水平，建议立即启动抗病毒治疗（强推荐，证据级别）。推荐意见：对既往 感染，即抗 阳性、阴性的肝癌患者，应密切监测 、等指标变化（弱推荐，证据级别）三、相关肝癌患者抗病毒治疗方案（一）核 苷（酸）类 似 物（，）治疗 主要通过阻断逆转录的过程抑制 复制，与干扰素比较，类药物总体抑制病毒能力强，安全性及耐受性好。已有大样本随机对照研究结果显示，抗病毒治疗可显著改善 相关肝癌患者抗癌治疗后的无病生存期（，）和 总 生 存 期（，），。其机制可能是 通过抑制肝脏炎症活动及剩余肝脏的慢性炎症，从而降低再次发生肝癌风险。同时，肝功能的改善也提高了患者对于抗肿瘤治疗的耐受性。类药物可以根据抗病毒效能和耐药屏障进一步区分，目前一线抗病毒药物包括恩替卡韦（，）、富马酸替诺福韦酯（，）、富 马 酸 丙 酚 替 诺 福 韦（，）、艾 米 替 诺 福 韦（，）；非一线药物包括拉米夫定（，）、阿 德 福 韦（，）和 替 比 夫 定（，）等。已有研究结果显示，更快的病毒抑制可以改善肝癌患者远期预后。因此，对于抗病毒初治患者，首选强效高耐药屏障药物。推荐采用一线抗病毒药物如、。：可以强效抑制病毒复制，改善肝功能且有较高的安全性，。对于初治患者，具有高耐药屏障，年累积耐药发生率为，对于 经治患者，年累积耐药率上升至 。曾有研究报道肝硬化患者使用 出现乳酸酸中毒，受损的肝脏与肾脏功能可能导致用药期间乳酸酸中毒风险显著增加。：可以强效抑制病毒复制，长期治疗有效抑制肝纤维化进展并可出现肝纤维化肝硬化逆转。一项长达 年的临床研究未发现 相关耐药产生。然而，有报道 在治疗的人群中出现如急性肾衰竭或低磷血症等肾脏事件 。因此在接受 治疗之前及之后定期评估血清肌酐、磷、尿糖和尿蛋白等肾功能指标。：与 均为 前体。全球 期临床试验结果显示，同样具有强效抑制病毒的能力，且可显著改善肝脏功能（如 复常率更高）并且具有较好的骨肾安全性。尚未发现 相关耐药产生 。：是第二代的替诺福韦前体药，采用 技术对替诺福韦分子进行了磷酰胺酯化修饰。与第一代药物 比较，血浆半衰期更长，细胞内药物递送效率更高。在中国的 家研究中心开展了一项随机、双盲、非劣效性研究结果显示，抗 的有效性不劣于 ，复常比例较高，并显示出更好的骨和肾脏安全性。尚未发现相关耐药产生。对于存在骨肾疾病风险的患者（如年龄 岁、长期使用类固醇药物、合并慢性肾脏疾病等），推荐首选 、或治疗，而非 。根据目前已上市的 药物说明书信息，可用于除肌酐清除率（，）且正在接受血液透析的不同程度肾损伤患者，并且无需调整药物使用剂量；而其他 药物在 时均需减量使用。近期有研究结果显示，较 可更有效地预防肝癌发生 。与接受 治疗的患者比较，接受 抗病毒治疗 的 肝 癌 患 者 术 后 肿 瘤 复 发 率 更 低、总 生 存 率 更 高 。等 收集并观察 例伴肝硬化背景并行肝切除术的肝脏 年月第 卷第期 相关肝癌患者，其中 例接受 治疗，例接受 治疗；随访期间，例（）患者发生肝癌复发，例患者死亡。组和 组中位 分别为 个月和 个月（），多因素分析发现，接受 治疗与更低的肝癌复发率显著相关（为 ，为 ）。等 收集 例巴塞罗那肝癌临床分级为或 级并行肝切除术的 相关肝癌患者，术后分别接受 （例）或 （例）治疗，经过倾向性评分匹配配对后进行多因素分析。其结果显示，组较 组有更低的肝癌复发率（，为 ，）和病死肝移植率（，为 ，）；是 相关肝癌早期（年，）或晚期（年，为 ，）复发的独立保护因素。、与 均为 的前体药物，有关 在改善 相关肝癌患者抗癌治疗预后方面是否优于，仍然需要更高等级临床研究进一步论证。对于已接受非一线抗病毒药物治疗的肝癌患者，建议换用一线抗病毒药物（、）治疗：（）单药治疗的患者，随着用药时间延长，发生骨肾损伤风险增大，建议调整为、或治疗。（）或 单药治疗的患者，长期用药存在耐药风险，尤其是治疗后仍处于低病毒血症的患者，建议换用 、或 治疗。（）应答不佳联合 治疗的患者，随着治疗时间延长耐药风险增加，建议调整为 、或 治疗。若患者同时合并骨肾损伤风险，建议换用 或 治疗。（）应答不佳联合 治疗的患者，由于存在较高的骨肾损伤风险，建议换用 、或 治疗。（）联合 治疗的患者，随着治疗时间延长耐药风险增加，建议调整为 、或 治疗。若患者同时合并骨肾损伤风险，建议换用 或 治疗。（）联合 治疗的患者，若仍处于低病毒血症或应答不佳，建议调整为 、或 治疗。若患者同时合并骨肾损伤风险，建议换用 或 治疗，。推荐意见：相关肝癌患者推荐使用一线抗病毒药物、或（强推荐，证据级别）。推荐意见：对于既往或目前接受非一线抗病毒药物治疗的肝癌患者，建议换用一线抗病毒药物降低耐药风险和（或）骨肾损伤风险。含 或 治疗方案的患者建议换用 、或 治疗；含 治疗方案的患者建议换用 、或 治疗（强推荐，证据级别）。（二）干扰素治疗干扰素治疗主要包括普通干扰素（）和聚乙二醇干扰素（），均为较强的免疫调节剂。干扰素可促进宿主免疫细胞的活性并诱导干扰素刺激基因的产生，后者直接编码抗病毒效应蛋白。既往研究结果显示，与未治疗比较，干扰素治疗可显著降低肝癌发生率 。然而，干扰素治疗对 相关肝癌患者抗癌治疗后预后的影响目前结论尚不一致 。等 的 分析结果显示，并非所有 相关肝癌患者可从干扰素治疗中获益，只有病灶长径 的患者接受干 扰 素 治 疗 后 肿 瘤 复 发 率 降 低（，为 ，）。等 系统性回顾分析结果显示，干扰素联合 治疗可使患者明显获益，但对于行肝切除术的患者应用干扰素并未明显降低复发率或病死率。等 回顾性收集 例行肝切除术的 相关肝癌患者的临床资料，术后 例接受 治疗，例接受 联合干扰素治疗。其结果显示，联合干扰素治疗患者 明显长于 治疗（个月比 个月，）。此外，联合干扰素治疗患者年和年复发率亦显著降低（）。等 进行了一项前瞻