早期肺浸润型黏液腺癌的预后分析及预后模型的建立_衣杏林.pdf

论著临床研究 ：早期肺浸润型黏液腺癌的预后分析及预后模型的建立衣杏林，周向东（陆军军医大学第一附属医院呼吸内科，重庆 ）摘要目的对比期纯浸润性黏液腺癌（）与不同分化的肺腺癌的预后，并建立预后模型。方法从 数据库中纳入了 例期 和 例肺腺癌患者，经倾向性评分减少混杂偏倚后，生存分析和亚组生存分析用来比较 和肺腺癌患者的生存差异。为了进一步评估 患者的预后，利用向前逐步比例风险（）筛选与 的总生存期（）相关的独立预后因素，将变量纳入 回归模型并使用列线图进行可视化分析。受试者工作特征曲线（曲线）、校正曲线和临床决策曲线（）对列线图进行准确度及临床实用度评价。结果经倾向性评分配对后的 生存分析结果显示期 患者具有与期贴壁型腺癌（）相似的生存时间。亚组分析显示，在肺叶摘除术及右侧受累的亚组中，期 患者拥有比 更长的生存期。向前逐步 回归显示 的独立预后因素包括年龄、性别、手术、胸膜浸润（）和分化等级。曲线、矫正曲线和 曲线显示期 列线图具有很好的预测准确性及临床实用度。结论成功构建了可以精准预测期 预后的列线图。关键词肺黏液腺癌；列线图；预后；早期癌症 中图法分类号 文献标识码 文章编号 （），（，）（），（），（），（）（），（），（），；重庆医学 年月第 卷第期基金项目：国家自然科学基金项目（）；陆军军 医 大 学 临 床 医 学 科 研 人 才 培 养 项 目（）。作 者 简 介：衣 杏 林（），硕士，主要从事呼吸与重症、呼吸系统肿瘤相关临床研究。通信作者，：。年国际肺癌研究协会美国胸科协会欧洲呼吸学会（）根据病理类型对肺癌进行了新的分类，取消了支气管肺泡腺癌（）一词，并将其亚型黏液性 重命名为侵袭性黏液腺癌（）。同时也根据腺癌不同的病理类型提出了新的分级体系：低级（贴壁状）、中级（腺泡乳头状）、高级（实性微乳头状）。年，又将 修订为一种新的肺腺癌亚型，认为是腺癌的一种变体，主要由纯浸润性黏液腺癌（）和混合性浸润性黏液腺癌非黏液腺癌组成。发病率低，仅占肺腺癌的，细胞质内存在丰富黏液是其与非黏液腺癌主要的区别。难以通过影像学或组织学特点进行诊断，通常需要手术标本才容易识别，因此，的诊断往往被延误。可以表现为贴壁状、腺泡、乳头状、实性、微乳头状等多种形式生长，其中又以贴壁状为主，也有其独特的分子特征，最常见的基因突变是 突变（），而表皮生长因子受体（）突变却在 中很少观察到。有关 的 预 后 一 直 以 来 备 受 争 议，等进行了回顾性分析发现 患者无病生存期（）处于低分化和中分化的非黏液腺癌之间。随后 等发现 相比非黏液腺癌拥有更长的总生存期（），而 等的研究表明了在接受手术切除后的黏液和非黏液腺癌之间生存时间无明显差异。此外，在 亚组类型之间的总生存率存在差异，等 发现侵袭性黏液非黏液腺癌患者的 或 预后较 差。近期的一项研究表明，组的 明显长于非黏液腺癌组，但 无明显差异。有研究报道了肺胸膜浸润（）是影响 预后的独立因素，出现脏层胸膜浸润的患者生存期普遍低于其他患者。一项基于 的人口流行病学研究发现，年龄、性别、分级、手术、放疗和化疗均会影响 的 。然而，这些研究均为单中心的小样本量研究，且仅纳入 亚型患者的研究十分稀少，因而针对 的预后研究目前仍存在较大空缺。列线图作为一种新的评价预后的方式能够直观简洁的描述疾病的转归，有关肺腺癌、鳞癌的列线图已被建立起来且获得了较好的评价。但有关 的列线图至今仍然空缺，因此，本文拟构建能够准确地评价 的年、年、年生存率的列线图并对其进行验证。资料与方法一般资料采用 数据库，使用 软件（版本）进行患者筛选，起止时间为 年月至 年 月。纳入标准：（）符合国际肿瘤疾病分类第版代码（代码）的患者，分别提取实性腺癌、贴壁状腺癌（）、乳头状腺癌、微乳头状腺癌、腺泡状腺癌；（）原发部位和形态学特征为肺部及支气管。排除标准：（）年龄 岁；（）接受放疗或辅助放疗；（）诊断方式为非病理组织活检；（）肿瘤直径 或有淋巴结或器官转移；（）肺癌非第一原位癌；（）临床病理信息不完整。最终共有 例患者被纳入队列，其中包括期 例 、例乳头状腺癌、例腺泡状腺癌、例实性腺癌和 例 患者。方法收集年龄、性别、化疗情况、淋巴结摘除数目、婚姻状况、手术情况、肿瘤大小、情况、种族、肺受累情况、分化等级和组织学等。依据 年 分级系统，把患者分为 组、组、腺泡乳 头 状 腺 癌（）组、实 性微 乳 头 状 腺 癌（）组。将 和肿瘤特异性生存期（）作为观察指标，与非黏液腺癌亚组之间的生存曲线采用 曲线，检验用来检验差异。为了消除混杂变量引起的偏倚，使用倾向得分匹配法来平 衡 和 之间 的 差 异 变 量，用 方法比较配对后的 与 的生存差异。通过“”包进行森林亚群分析来直观比较 和 的风险比（）。为了直观地将预测模型可视化，通过 软件制作了预后列线图及其验证图。将 例 患者按的比例分为训练组和验证组，比较分布差异。采用正向逐步选择法尽可能消除混杂偏倚并筛选出预后因素，纳入最终的比例风险（）回归模型。基于此 回归模型生成列线图（基于 包）来评估期 患者年、年和 年生存率。根据列线图计算公式，建立 了年、年、年 受 试 者 工 作 特 征 曲 线（曲线），并计算相应的曲线下面积（），评估列线图的区分能力。采用年、年、年的校准曲线和临床决策曲线（）评价临床实践能力。根据列线图风险计算公式计算每位患者的总分，将患者分为高低风险组，用 曲线分析比较两组间生存差异。结果患者特征与倾向性评分匹配相比于其他组，组的患者中 岁、发生 的比例更低（）。相比于 组及 组，女 性 患 者 在 组（）和 （）组中占比较高（），见表。邻居法将 组和 组的患者按比例匹配后，和 队列中各自有 例患者，两组所有变量之间无差异（），证明配对的有效性，见表。倾向性评分前后生存期比较 组中位生存期为 个月，组中位生存期为 个月，组和 组分别有最长和最短的 和 ，而 组和 组介于上述两组之间，不同分组间的生存期有差异（），见图。倾向性评分配对前，组的 与 均与 组相当，两组间的生存时间无明显差异（），倾向性评分配对后，组与 组间的 与 仍无差异（），见图。重庆医学 年月第 卷第期表各组临床特征基线对比（）项目 组（）组（）组（）组（）性别 女 （）（）（）（）男 （）（）（）（）化疗 未知否 （）（）（）（）是（）（）（）（）肿瘤直径 （）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）种族 其他（）（）（）（）白人 （）（）（）（）年龄 岁（）（）（）（）岁（）（）（）（）岁（）（）（）（）岁 （）（）（）（）无 （）（）（）（）有（）（）（）（）手术 肺叶切除术 （）（）（）（）无（）（）（）亚叶切除术（）（）（）（）表 和 之间经过倾向性评分配对后的临床特征对比（）项目 （）（）性别 女 （）（）男 （）（）化疗 未知否 （）（）是（）（）婚姻状况 离婚（）（）已婚 （）（）分离（）（）单身（）（）未知（）（）丧偶（）（）肿瘤直径 （）（）（）（）（）（）（）（）种族 其他（）（）白人 （）（）续表 和 之间经过倾向性评分配对后的临床特征对比（）项目 （）（）年龄 岁（）（）岁（）（）岁（）（）岁 （）（）淋巴结切除数目 （）（）个 （）（）个（）（）侧肺受累 左侧 （）（）右侧 （）（）无 （）（）有（）（）手术 肺叶切除术 （）（）无（）（）亚叶切除术（）（）亚组生存分析重庆医学 年月第 卷第期亚组分析结果显示，与 之间具有类似的（，：）。在接受肺叶切除术（，：）及右侧受累（，：）的亚组中，比 具有明显的生存优势。：；：。图各组 和 的 曲线 患者 的预后列线图将 例 患者纳入了列线图的建立，训练集和验证集之间无明显差异（），见表。表 患者训练集与验证集的临床特征基线对比（）项目训练集（）验证集（）年龄 岁（）（）岁（）（）岁（）（）岁（）（）性别 女 （）（）男（）（）化疗 未知否 （）（）是（）（）淋巴结切除数目 （）（）个 （）（）个（）（）婚姻状况 离婚（）（）已婚 （）（）分离（）（）单身（）（）未知（）（）丧偶（）（）手术 肺叶切除术 （）（）无（）（）亚叶切除术（）（）续表 患者训练集与验证集的临床特征基线对比（）项目训练集（）验证集（）肿瘤直径 （）（）（）（）（）（）（）（）种族 其他（）（）白人 （）（）无 （）（）有（）（）侧肺受累 左侧（）（）右侧 （）（）分化等级 未知（）（）（）（）（）（）（）年龄、性别、手术、分化等级个变量被筛选出来纳入 回归模型，见图。年、年和 年 的列线图校准曲线显示列线图的预测准确性较高，曲线显示临床适用性高，见图、。在训练集中列线图的年、年和 年生存率的 值分别为 、，在验证集中分别为 、，见图。各独立因子与列线图的 曲线比较结果显示，列线图在年、年、年的鉴别效能均优于所有独立因子，见图。列线图中高风险组（总分数）患者在训练集和验证集上的 均明显短于低风险组（），见图。重庆医学 年月第 卷第期：倾向性评分前 ；：倾向性评分前 ；：倾向性评分后 ；：倾向性评分后 。图倾向性评分前后 组与 组 和 的 曲线图预测 生存率的列线图：校准曲线；：曲线。图训练集列线图校准曲线和 曲线重庆医学 年月第 卷第期：校准曲线；：曲线。图验证集列线图校准曲线和 曲线：训练集；：验证集。图训练集和验证集生存率 曲线：训练集年、年、年；：验证集年、年、年。图训练集和验证集中年、年、年各因子 曲线对比重庆医学 年月第 卷第期：训练集；：验证集。图训练集和验证集列线图高低风险组之间 的 曲线讨论 的生存预后一直备受争议，而低发生率让此癌症的研究陷入困难。部分学者认为 肺部黏液的存在使其易于播散且 突变频率高于肺腺癌 ，故预后并不满意，但近期有证据表明 与混合性浸润性黏液腺癌非黏液腺癌具有相似的 。生存曲线及亚组分析的结果显示，的 及 与 的预后相当，这符合近期的其他研究结论 。但化疗对 的作用似乎较为有限，这也许与大量杯状或柱状肿瘤细胞产生的胞浆内黏蛋白组织了化疗药物的扩散有关。等 发现高龄、手术范围、分化等级、淋巴结清扫范围、较高的分期是 患者 的独立预测因素。本研究使用前向逐步选择来减少模型的多重共线性，并在一个新的模型中引入了个参数：年龄、性别、手术、分化等级。在列线图中分化等级是最重要的预后因素，较高的分化等级预示着肿瘤细胞的分裂能力更强，转移和复发的风险愈高，预后也更差。年龄 岁是 预后的一个不利的危险因素，等 分析了 例 的患者的预后并发现年龄是 预后相关的重要危险因素（），等 通过回顾性研究 例 的预后也得出了相似的结论，本研究同样也发现 为预后差的影响因素。手术已被证实能够明显改善 患者的预后，在发现 时尽早实施手术是目前治疗 的共识。一项小规模预后研究显示 与肺腺癌手术后的复发率无明 显差异，近期一项基于影像学的研究显示，在接受了根治性手术的 患者中，年龄较大、吸烟史及 表现为实性影、具有较大直径及淋巴结转移的患者的 明显较短。基于 回归模型筛选出的变量，笔者构建了预测期 预后的列线图，表明此列线图相比独立危险因素有更好的预测能力。年、年、年的校准曲线显示列线图的预测准确度高，而 曲线很好的验证了此列线图的临床实用性。然而，本研究有几个局限性：（）数据库没有提供更多的信息，如共病、基因突变、个人病史和特定化疗方案。（）所有的患者都来自 数据库，尽管训练和验证集的 都很好，但没有可用的外部队列纳入，而患者大多数来自高加索白人，是否能够具有推广性值得进一步的探讨。（）研究是回顾性分析，具有内在的选择偏倚。综上所述，期 与 有类似的生存预后，亚组分析显示，在肺叶摘除术及右侧受累的亚组中，期 患者拥有比 更长的生存期。回归模型显示年龄、性别、手术、分化等级是期 患者的独立预后因素。基于这些因素，成功构建了期 的预后列线图，经过验证，此列线图具有满意的区分度及临床实用度。参考文献 ，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，重庆医学 年月第 卷第期 ，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）