运动干预对血管内皮功能的影响研究进展_黄剑雅.pdf

体育科技2022 年（第 43 卷）第 6 期23运动干预对血管内皮功能的影响研究进展运动干预对血管内皮功能的影响研究进展黄剑雅李森（江苏省体育科学研究所，江苏 南京10033）6Research Progress on the Effect of Exercise Intervention on Vascular Endothelial FunctionHUANG Jianya,etal.（Jiangsu Institute of Sports Science,Nanjing 210033,Jiangsu,China）摘要：摘要：内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动环节，参与动脉粥样硬化的发生发展，增加心脑血管疾病发病风险并诱发心血管事件，相对于传统的心血管风险因素，对于心血管事件的发生具有预测价值。及时发现血管内皮功能障碍并干预措施对于早期预防动脉粥样硬化，控制 CVD 的发生发展具有重要意义。运动作为一种非药物治疗干预方式，可以改善早期的血管内皮功能障碍，进而降低 CVD 的发生率，在维护心血管健康方面发挥着不可替代的作用。关键词：关键词：运动干预；体力活动；血管内皮功能作者简介：黄剑雅（1987），硕士，助理研究员，研究方向：运动健康促进。中国心血管健康与疾病报告 2020（简称报告）1显示，目前我国心血管病患病人数为 3.3 亿，呈现持续上升的趋势。近十几年来，我国城乡居民心血管病死亡率也呈上升趋势。心血管疾病（CVD）是造成世界范围内致残和过早死亡的主要原因1。由于人口增长和寿命延长，死于非传染性疾病的总人数增加。2019 年，全球约有 3320 万人死于癌症、心血管疾病、糖尿病和慢性呼吸系统疾病，比 2000年增加 28%。2019 年中国 30 岁至 69 岁人群死于任何心血管疾病、癌症、糖尿病和慢性肾病这 4 种主要的非传染性疾病的概率为 15.9%（近 1/6）。研究表明，血管内皮功能长期处于失调状态可诱发多种心血管疾病，而血管内皮功能失调逆转是目前心血管疾病防治的新趋势2。内皮功能障碍（endothelial dysfunction）是预测心血管事件有力的预测因子，是诊断 CVD 的依据以及防治 CVD 的重要靶点。因此，血管内皮功能障碍早发现、早干预对于预防动脉粥样硬化的预防以及 CVD 的控制具有重要意义。而运动作为一种非药物治疗干预方式，可以改善早期的血管内皮功能障碍，进而降低 CVD 的发生率。1 血管内皮细胞及血管内皮功能障碍1 血管内皮细胞及血管内皮功能障碍由单层间充质细胞组成的血管内皮，位于血液与血管壁组织的交界面，作为人体循环系统的重要屏障，参与着体内许多复杂的调节过程。血管内皮细胞是一层半透明的屏障结构，是人体活跃的内分泌器官，可以通过分泌多种细胞因子等调节人体血管内皮的收缩和舒张，同时还可以保持自身血管的张力和结构，有利于控制自身的血小板功能和身体出现的炎症反应。血管内皮细胞功能失调表现为：内皮依赖性血管舒张障碍、氧化应激增强、慢性炎症、白细胞粘附、血管通透性的增加、内皮细胞衰老、内皮细胞代谢异常和内皮细胞间质转化等。内皮功能障碍被认为是许多泛血管疾病的标志特征之一，包括动脉粥样硬化、高血压、糖尿病以及感染性疾病等。一氧化氮（NO）的生物利用度降低是内皮功能障碍的主要标志。机体中造成内皮功能障碍的风险因子包括血液中氧化低密度脂蛋白、氧化修饰低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、甘油三酯升高、高血压、高血糖以及吸烟等。2 血管内皮健康的危险因素2 血管内皮健康的危险因素2.1 增龄增龄是心血管疾病的危险因素之一，由增龄导致血管内皮的失衡是动脉粥样硬化血管疾病发生发展的起始环节。研究证明，无论男女随着年龄增长，传统心血管危险因素增加会导致内皮功能紊乱、血管炎症以及血管软硬度的变化3。曾有研究指出，40 岁为血管内皮功能功能变化的分界点，40 岁以下随着时间的推移逐年降低，而在 65 岁之后内皮功能失调普遍存在。年龄的增加在血管功能衰退中起重要作用，此外，氧化应激、炎症因子水平的提高，进一步有可能诱发老年人血管内皮功能障碍。血管内皮在正常情况下主要依靠 NO（血管舒张因子）维持血管舒张收缩的内稳态；但是在机体衰老状态下，血流动力学压力变化以及自由基、氧化脂等因素的作用，内皮细胞生成促血管收缩、促凝集和促炎因子，导致 NO 生物利用率下降，继发造成血管内膜渗透性、血管平滑肌扩增等一系列诱发动脉粥样硬化产生的变化，后续有可能发展为心血管疾病4。2.2 肥胖部分脂肪组织以及全身在人体在肥胖状态下会产生慢性炎症，主要表现为肿瘤坏死因子（tumor necrosisfactor-，TNF-）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、白细胞介素 6（interleukin-6，IL-6）等炎症因子基因表达以及分泌上调5。而血管内皮从解剖学的角度来说是比较容易受损的功能性界面。各种物理、化学刺激以及心血管危险因素首先影响血管内皮细胞，而由于肥胖引起的全身炎症反应进一步会引起血管内皮炎症和损伤，进而诱发血管内皮功能障碍的产生。因此，肥胖所诱导的炎症是导致内皮功能障碍的重要因素。内皮素-1（endothelin-1,ET-1）是由血管内皮细胞分泌的强烈收缩血管的物质。ET-1 系统过度激活是肥胖关联心血管疾病并发症的重要病理学基础。肥胖导致的血管内皮功能障碍表现为磷酸肌醇 3 激酶（phosphatidylinositide3-kinase，PI3K）依赖的胰岛素信号通路、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activatedprotein kinases，MAPKs）依赖的胰岛素信号通路失衡，内源性 NO 生成减少，但是 ET-1 生成的增加会引起血管发生持续收缩，诱导发生胰岛素抵抗。ET-1 及其受体是引起血管收缩的效应系统，但对于血管 ET-1 系统参与胰岛素抵抗的生物学机制尚不明确，医学上涉及到的治疗方法也不完善6。2.3 心血管疾病血管内皮细胞可以调节血管的舒张，同时维持血液流变学稳定等生理作用，保证循环系统发挥正常生理功能。许多心血管疾病存在着原发性或继发性血流动力学异常的病理生理变化。随着关于血管内皮功能障碍的深入研究发现，内皮功能障碍是导致多种心血管疾病发病的始动或促进因素7。其中涉及高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等。SPORT SCIENCE AND TECHNOLOGY Vol.43，NO.6.2022DOI:10.14038/ki.tykj.2022.06.021体育科技2022 年（第 43 卷）第 6 期243 血管内皮功能的评价方法3 血管内皮功能的评价方法3.1 内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）EPCs 是血管内皮细胞的前体细胞，EPCs 在一定刺激下从骨髓动员到外周血，进而增殖分化为内皮细胞，参与修复血管损伤。早先学者认为血管内皮细胞基本上不能自我更新。但是近 20 年研究发现，内皮细胞可以不断地更新，尤其机体处于应激状态下，循环系统中的 EPCs 作用于内皮的更新，对于血管的修复和再生有重要作用。处于血液循环状态的EPCs 能够识别内皮损伤后的表面受体，并释放生长因子促进成熟内皮细胞发生增殖，恢复内皮功能。大量研究表明多种心血管病危险因素作用导致 EPCs 的数量下降及功能受损，降低其内源性的内皮修复能力。EPCs 的实验室研究一般采用梯度离心法分离提取 EPCs，采用改良 Boyden 小室法检测运动前后 EPCs 体外迁移能力、观察荧光标记的 EPCs 黏附到脐静脉内皮细胞单层数量，分析其体外黏附能力8。3.2 内皮功能障碍生物标志物的评估通过内皮相关标志物血浆水平的检测用于内皮功能障碍的生物标志物的评估，以此反映整体内皮细胞的活化或功能障碍。血管内皮分泌的生物活性物质分为舒血管物质和缩血管物质，两者共同维持血管功能。一氧化氮（NO）、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、前列环素（PGI2）等是主要的舒张血管物质，内皮素-1（ET-1）、血管紧张素（AT）、血栓素（TXA2）等是主要的收缩血管物质。一般来说舒张血管物质和收缩血管物质是保持平衡的，如果出现不平衡的现象，就会造成血管功能失常，从而导致心血管等疾病的发生。3.3 冠状动脉内皮功能检测3.3.1 冠状动脉造影在冠状动脉内注射不同浓度的乙酰胆碱、血清素等物质，通过比较注射前后血管直径、流量的变化的技术称为冠状动脉造影。冠状动脉造影的机制是：当机体被注射乙酰胆碱时，会引起血管内皮舒张，内皮细胞分泌产生 NO，如果血管内皮功能发生障碍，注射机体内的乙酰胆碱无法导致 NO 分泌增加，由于乙酰胆碱本身缩血管的性质会导致局部血管收缩。血管内皮功能下降的早期表现为乙酰胆碱刺激下血管呈收缩状态时的血管内皮功能的下降。冠状动脉造影一度被认为是冠状动脉内皮功能检测的“金标准”，其缺点是有创不适合重复检测，且不适合早期筛查。3.3.2 血管内超声检查（IVUS）血管内超声(intravenous ultrasound，IVUS)是指无创性的超声技术和有创性的导管技术相结合，使用末端连接有超声探针的特殊导管进行的医学成像技术。血管内超声是通过心导管将微型化的超声换能器置入心血管腔内，显示心血管断面形态和(或)血流图形，主要包括超声显像技术和多普勒血流测定两方面。这种技术使得超声技术，如压电传导或者超声传感器得以用于检查血管内壁的情况。临床表明，IVUS 评价冠状动脉血管内皮功能准确性高，但是由于导管不能重复利用，操作要求高、设备购置昂贵，是有创性的检查，在临床上的应用程度不高。3.4 外周动脉血流介导的血管内皮功能超声检测3.4.1 血流介导的血管舒张功能（flow-mediated dilation，FMD）采用日本 UNEXEF 高分辨超声血管内皮分析仪分析肱动脉 FMD。FMD 法侧重于评价大血管内皮功能。此方法有良好的精确度及可重复性，为早期监测内皮功能提供了可能。有研究证实，肱动脉舒张异常对冠状动脉内皮障碍阳性预测的敏感度高达 90%，肱动脉的内皮功能与冠状动脉内皮功能存在明显相关。基于此 FMD 检测可以取代有创的检测外周血管内皮功能的方法。FMD 可以评估心血管事件发生的可能性，操作简单且费用便宜等优点进而应用广泛。3.4.2 外周动脉检测（PAT）法PAT 法是检测指端反应性充血前后的动脉脉搏容积变化法。PAT 法侧重于评价微血管内皮功能。PAT 法主要检测指标包括反应性充血指数、动脉增强指数，简便易行且稳定性和重复性高。综上所述，测定生物活性物质较难区分是血管内皮刺激亦或是血管内皮功能受损引起，故内皮活性物质测定在临床的应用局限。而相对于“金标准”的冠状动脉造影技术来说，无创检测技术更便于广泛地应用于大规模人群的筛查。对于目前主流的两种无创内皮功能的检测方法，首先，这两种技术都是基于同一触发原理，两者都是测量 5 分钟血流阻断释放后的充血反应性，血管内皮功能的测量正是基于这样的原理，FMD 使用的是超声影像技术，主要看的是大血管在阻断释放后的充血反应及变化，而 EndoPAT 主要关注的是微循环，两种互为补充，通过这两种技术全面的了解患者的血管情况。4 体力活动水平、运动与血管内皮健康4 体力活动水平、运动与血管内皮健康4.1 体力活动水平与血管内皮功能规律的体力活动对于心血管功能具有一定的保护作用，但是这种保护作用是否与血管内皮功能的改善有关需要研究来进一步的证实。李红娟等人9通过评估 405 名 20-69 岁女性肱动脉血流介导的 FMD 随年龄变化特点及其与体力活动水平的关系发现，60 岁以上女性内皮功能出现显著退化，而适度的体力活动对血管内皮功能可能存在保护作用，这可能与体力活动对雌激素（E2）的调节有关 Payvandi 等10探讨女性臂动脉血流介导的血管舒张（FMD）的年龄相关性变化及运动水平与 FMD 的关系。即使在调整了混杂因素后，下肢外周动脉疾病患者在日常生活中较高水平的体力活动与较好的肱动脉 FMD 显著且独立相关。G