原发性进行性冻结步态3例报道并文献复习_张浩.pdf

神经损伤与功能重建2023年3月第18卷第3期临床研究原发性进行性冻结步态3例报道并文献复习张浩1a,2，傅晓凤1a,2，杨梦雨1a,2，黎敏1b，王雪贞1a作者单位1.滨州医学院附属医院 a.神经内科b.超声医学科山东 滨州 2566032.山东省滨州医学院第一临床医学院山东 滨州 256603基金项目山东省自然科学基金面上项目（No.ZR2021MH206）收稿日期2022-06-09通讯作者王雪贞xuezhen_摘要目的：回顾3例原发性进行性冻结步态（PPFG）患者的临床资料。方法：总结并分析3例首诊考虑帕金森病（PD），应用多巴胺能药物治疗效果不佳，后拟诊PPFG患者的临床资料，并进行文献复习。结果：3例患者符合PPFG诊断，多巴胺能药物治疗效果较差，应用司来吉兰疗效较好。PPFG的起病，存在多种途径。结论：PPFG是一类神经系统退行性疾病，单胺氧化酶B抑制剂与多巴胺类药物相比，有更显著、持续的疗效。PPFG与PD发病机制存在明显区别。关键词原发性进行性冻结步态；临床特点；帕金森病；病例报道中图分类号 R741；R741.041 文献标识码ADOI10.16780/ki.sjssgncj.20220511本文引用格式：张浩,傅晓凤,杨梦雨,黎敏,王雪贞.原发性进行性冻结步态3例报道并文献复习J.神经损伤与功能重建,2023,18(3):173-175.原发性进行性冻结步态（Primary ProgressiveFreezing Gait，PPFG）被认为是一种独特的临床疾病，其主要表现为步态的冻结，最终可发展为姿势不稳定，通常不伴有肢体的运动障碍。步态冻结表现在步伐始动的困难，但一旦起步即可正常或接近正常行走1。冻结步态现象一般多发生在PD晚期，但在非典型帕金森综合征包括进行性核上性麻痹（progressive superanuclear palsy，PSP）、多系统萎缩、肾上腺皮质神经节变性、血管性帕金森综合征和脑后帕金森综合征以及PPFG中通常早期就可出现2,3。目前PPFG在临床上越来越多见，但其发病机制仍不明确。现回顾3例首诊考虑PD，后拟诊为PPFG的病例，并通过文献复习，对PPFG发病机制及治疗进行总结。1 资料与方法1.1 临床资料病例1，男，78岁，因“行走困难3年，加重1 d”于2019年10月19日入院治疗。患者自2016年无明显诱因出现行走困难，主要表现为起步困难，感觉脚被“钉”在地上，需要几秒钟才能迈开腿，起步后行走接近正常，无步速异常，无步幅异常，无转身困难，无肢体震颤，无麻木、无力，无多汗、流涎等不适，未行诊治，2019年10月18日自觉症状较前明显加重，表现为双下肢无力感，起步较前更加困难，起步后行走缓慢。于次日来我院就诊，门诊以“帕金森综合征”收入院。入院查体示：血压：155/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），起步困难，几乎不能行走，表情自如，双侧跟膝胫试验不合作，余神经系统查体未见明显异常。既往曾患“腔隙性脑梗死”2年，平日口服“阿司匹林、瑞舒伐他汀”进行二级预防；吸烟50年，每日约4支，未戒烟；否认家族遗传病史；否认药物过敏史。入院后甲功示甲状腺过氧化物酶抗体84.60 IU/mL（正常 034 IU/mL），凝血检查、血常规、尿常规、肝肾功能未见明显异常。颈部血管超声+TCD示左侧大脑中动脉轻度狭窄；双侧颈动脉及右侧锁骨下动脉斑块形成。颅脑CT示多发斑片状低密度灶，边缘欠清，脑室系统未见明显扩张。头颅MRI未见明显异常，见图1A。入院后给予多巴丝肼片（0.125 g tid）治疗9 d，行走困难较前无明显改善，患者及家属自动出院。出院后未再服用多巴丝肼片（0.125 g tid），步态障碍缓慢进展，于2020年4月24日因步态障碍加重再次住院，追问病史，患者起病即表现为启动困难，一旦起步，行走几乎如常，喊口号“一二一”可协助启动，考虑PPFG可能，给予盐酸司来吉兰（10 mg qd），患者症状无明显改善，后调整盐酸司来吉兰为10 mg bid，稍有好转，改善不明显。遂加用盐酸多奈哌齐5 mg qn，患者步态障碍较前改善。出院后继续应用，后期随访，患者症状未见明显加重，拄拐杖可行走。病例2，男，71岁，因“运动迟缓、步态障碍进行性加重3年”于2020年4月2日入院治疗。患者自2017年无明显诱因出现运动迟缓，行走时为著，步态缓慢，起步略困难，行走时未见明显步态异常，无肢体震颤，无言语不利及口角歪斜，症状表现较轻，未到医院系统诊治，症状持续、缓慢进展，于2018年在当地医院就诊，给予应用“美多芭”治疗，症状未见改善，病情仍进行性加重，后出现四肢动作缓慢，行走时步态欠稳，起步困难加重，表现为犹豫数秒至数分钟，前设障碍物可较快启动。入院查体示：血压185/103 mmHg，面容呆板，言语流利，对答切题，双瞳孔等大等圆，眼球活动灵敏，双侧鼻唇沟基本对称，伸舌基本居中，四肢肌力5级，肌张力基本正常，双侧指鼻试验稳准。既往有高血压病史，未规律服用降压药物治疗；有“左氧氟沙星”过敏史；否认吸烟、饮酒史；否认家族遗传病史。入院后完善大生化示：低密度脂蛋白4.17 mmol/L、总胆固醇5.90 mmol/L、甘 油 三 酯 1.79 mmol/L、脂 蛋 白 a48.88 mg/dL，余血常规、肝肾功能未见明显异常。胸部CT示右肺上叶肺大泡。头颅MR平扫+DWI173Neural InjuryAnd Functional Reconstruction,March 2023,Vol.18,No.3示右侧急性额叶脑梗死，见图1B。头颅MRA示右侧大脑前动脉A1段缺失，考虑发育所致；右侧大脑胚胎型大脑后动脉。急性脑梗死诊断明确，入院后给予抗血小板聚集、调脂稳定斑块、改善循环等治疗，并加用多巴丝肼片（0.125 g bid）、盐酸司来吉兰片（5 mg qd）等针对步态障碍治疗，效果欠佳。住院治疗3 d后，考虑患者可能为PPFG，暂时停用“美多芭”，调整盐酸司来吉兰片为10 mg qd，效果较好，住院1周后出院，步态障碍较前有所改善。半年后随访，患者病情稳定，基本正常生活。病例3，女，69岁，因“行动迟缓3年”于2021年5月15日入院治疗。患者自2018年无明显诱因出现行动迟缓，主要表现为起步困难，偶伴有双手震颤，多在着急、紧张时加重，右侧肢体为著，随即于当地医院诊治，考虑诊断为“帕金森病”，给予“美多芭、盐酸金刚烷胺”治疗，但症状仍呈渐进性加重，起步困难加重，转身时明显。入院查体：血压148/115 mmHg，双眼瞬目减少，轻微面具脸，四肢肌力5级，肌张力增高，右上肢左上肢右下肢左下肢，双上肢对指、握拳、轮替动作减慢，双下肢脚尖拍地及剁地动作减慢，走路启动困难，冻结步态，小步态，转弯费力，双侧摆臂动作消失，后拉试验（+），Hoehn-Yahr分期3期。既往20年前曾行“阑尾炎切除术”，术后恢复可。入院完善甲功：促甲状腺激素0.230 mIU/L。血生化示高密度脂蛋白胆固醇1.26 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇3.52 mmol/L、乳酸脱氢酶270.80 mmol/L、脂蛋白a 30.58 mg/dL。铜蓝蛋白测定0.258 g/L。血常规、凝血四项未见明显异常。胸部CT示双肺实性小结节；甲状腺病变。甲状腺超声示甲状腺弥漫性增大，实质回声不均匀；甲状腺双叶结节（T1-RADS分类，3类）；甲状腺右叶强回声-钙化灶可能。头颅MR平扫+DWI示双侧黑质小体显示欠清，见图1C。入院后给予多巴丝肼片（0.125 g qid）、盐酸金刚烷胺（0.1 g qd）、艾地苯琨片（30 mg tid）治疗，效果不显著，因患者一旦起步，行走过程基本正常，考虑PPFG可能，遂停用多巴丝肼片及盐酸金刚烷胺，予以盐酸司来吉兰（10 mg qd）治疗，症状明显改善，启动困难基本消失，住院8 d出院，出院后仍口服盐酸司来吉兰片（10 mg qd）治疗，3月后电话随访，患者步态障碍无明显加重，日常生活不受影响。1.2 方法1.2.1资料分析PPFG的诊断仍存在较多争议，目前诊断主要依靠临床表现，包括：以步态冻结为主要临床表现，在早期即可出现；不符合PD及PSP等其他退行性疾病表现；排除脑血管病等其他神经系统疾病；左旋多巴的治疗效果较差4。上述3例患者均以冻结步态起病，并在3年内逐渐加重，期间未出现其他特殊症状。完善头颅CT及磁共振，未发现特征性改变，实验室检查也未见异常。司来吉兰作为一种高选择性、不可逆的单胺氧化酶抑制剂，能促进多巴胺类药物的作用，对多巴胺能具有促进作用。3例患者在应用多巴丝肼片效果不佳时，改用司来吉兰，效果较前者改善更为明显。结合PPFG临床特征及患者资料，考虑符合PPFG诊断。1.2.2文献回顾通过PubMed数据库和中国知网数据库，输入关键词“Primary Progressive Freezing Gait”、“gait freezing”、“Parkinsons disease”、“原发性进行性冻结步态”、“冻结步态”、“帕金森病”，将检索到的所有参考文献进行总结及分析。2 结果共检索到PPFG相关文献60余篇，总结分析后发现，PPFG作为一种独立的神经系统疾病，与PD之间存在较大区别。不管是起病方式及之后的伴随症状，以及致病机制、治疗方案的选择等方面存在明显不同。多巴胺能药物对于PPFG的疗效较差，不能达到完全或部分缓解症状，与之相比，司来吉兰效果更显著，对缓解步态冻结有一定作用。3 讨论1993年，Achiron等首次使用PPFG描述了18例以冻结步态为“唯一神经功能障碍”表现的综合征5。PPFG是一种老年人多发的步态异常综合征，其特点是早期即可出现冻结步态并呈刻板进展。冻结步态主要表现为双脚沉重感，有强烈前进欲望，但难以起步，严重影响患者的工作和生活。典型的PPFG患者，冻结步态可能是其唯一的神经功能障碍的表现，而在临床工作中，遇到更多的是容易被误诊为PD的患者。因此本文报道了3例，发病年龄均较高，且以下肢症状为主要症状，首诊考虑为PD，应用多巴胺治疗效果不佳，改用盐酸司来吉兰后症状较前明显改善的患者，且随访发现患者并未出现PD的其他临床表现，最终诊断为PPFG。PD和PPFG的临床表现较为相似，极易被误诊，因此准确区分PD和PPFG对该病的诊断、治疗及预后尤为重要。PD是一种多系统损害的临床综合征6，其病理生理变化包括多个方面，如-突触核蛋白的错误折叠、淀粉样蛋白、tau蛋白沉积、神经炎症、线粒体功能障碍、各种遗传和表观遗传因素的影响7。在临床表现上，PD主要包括运动症状和非运动症状，运动症状主要包括静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓及步态姿势异常，非运动症状主要有感觉障碍、自主神经功能紊乱等8，运动症状中的静止性震颤、肌强直、运动迟缓为PD诊断的必备条件，是PD最为特征性的临床表现，在疾病晚期可逐渐出现行走时全身僵硬的表现，称为“冻结”现象。而PPFG作为一种独立的神经系统疾病，其早期即可出现步态冻结和姿势不稳定，随着疾病进展，病情逐渐加重，发展到后期，需长期轮椅辅助，严重影响患者生活质量9。虽然PD和PPFG都会有步态冻结的临床表现，但在发病机制上略有不同。目前公认的PD主要发病机制是中脑黑质-1的多巴胺能神经元变性10,11。PPFG的发病机制可能与以下几点相关：多巴胺能神经元活化水平降低：研究表明，排除年龄、性别ABC图1 3例患者头颅MRI影像174神经损伤与功能重建2023年3月第18卷第3期等差异后，存在冻结步态的PD患者与不存在冻结步态的PD患者相比，应用等效多巴胺类药物剂量明显增加，PPFG患者黑质纹状体系统多巴胺水平明显降低，单胺囊泡转运蛋白-2（Vesicular Monoamine Transporter 2，VMAT2，一种负责运输多巴胺的蛋白）分布水平差异却无统计学意义，表明黑质纹状体通路对多巴胺摄取能力下降，通过补充常规左旋多巴用量治疗PPFG，疗效较差12。基底神经节功能障碍：通过对PPFG患者的脑干和脊柱反射的研究，让所有受试者均在相