注射用乳糖酸红霉素质量评价_黄晓春.pdf

.250.药物质量评价 收稿日期：2022-11-14作者简介：黄晓春，男，生于1978年，博士，主管药师，主要研究方向为抗感染药物的分析及质量控制研究，E-mail:huangxc_*通讯作者，E-mail:houjinfeng_ 第一作者：黄晓春，博士，2016年进入北京市药品检验研究院工作至今。主要从事抗感染药物的质量分析和研究工作，参与和承担国家药品评价性抽验任务各1项；完成多项质量标准提高和质量标准复核工作。通讯作者：侯金凤，2013年毕业于北京协和医学院(清华大学医学部)，获药物分析学博士学位。曾多次参与或承担抗生素和化学药品的国家评价性抽验工作，完成多项质量标准提高和质量标准复核工作，完成国家药典委员会通则课题3项，发表论文多篇。文章编号：1001-8689(2023)03-0250-07注射用乳糖酸红霉素质量评价黄晓春 刘琦 李珉 车宝泉 刘照振 刘祝月 刘海涛 寇晋萍 侯金凤*(北京市药品检验研究院 国家药品监督管理局仿制药研究与评价重点实验室 中药成分分析与生物评价北京市重点实验室，北京 102206)摘要：目的 评价国产注射用乳糖酸红霉素的质量现状。方法 采用法定标准对80批抽验样品进行检验；结合注射剂一致性评价要求，利用参比制剂开展比较研究，通过对复溶时间、颗粒形貌、有关物质及成盐率等关键质量属性的考察，分析评价不同企业制剂的质量差异及现行标准的合理性。结果 法定检验结果显示80批注射用乳糖酸红霉素合格率为100%。现行法定标准无游离乳糖酸检查项，有关物质和含量测定方法及限度与参比制剂标准存在差异。国内制剂的复溶时间约为参比制剂的2倍，粒径分布及颗粒形貌与参比制剂存在差异。国内制剂的成盐率为0.931.08，批次间波动较大；参比制剂钠离子含量(4.3 ppm)显著低于国内制剂(11.9288.2 ppm)。新建有关物质检测HPLC方法在检出杂质种类及杂质总量方面均优于现行法定标准，国内制剂与参比制剂杂质谱相似，杂质检出差异可接受。探讨利用HPLC方法测定的红霉素组分含量估测其效价值，对各企业制剂的效价估测值与微生物检定法的效价测定结果无显著差异。结论 注射用乳糖酸红霉素总体质量较好，与参比制剂在一些质量属性方面存在差异，建议国内企业优化生产工艺尤其是冷冻干燥工艺流程以提升产品质量；现行标准可进行提高。关键词：注射用乳糖酸红霉素；评价性抽验；质量评价；一致性评价；含量测定中图分类号：R978.1 文献标志码：AQuality evaluation of erythromycin lactobionate for injectionHuang Xiao-chun,Liu Qi,Li Min,Che Bao-quan,Liu Zhao-zhen,Liu Zhu-yue,Liu Hai-tao,Kou Jin-ping,and Hou Jin-feng(BeijingInstituteforDrugControl,NMPAKeyLaboratoryforResearchandEvaluationofGenericDrugs,BeijingKeyLaboratoryofAnalysisandEvaluationonChineseMedicine,Beijing102206)Abstract Objective Toevaluatethecurrentqualityofdomesticerythromycinlactobionateforinjection.MethodsThestatutorystandardmethodscombinedwithexploratoryresearchesfocusedonqualityconsistency中国抗生素杂志2023年3月第48卷第3期DOI:10.13461/ki.cja.007477.251.注射用乳糖酸红霉素质量评价 黄晓春等乳糖酸红霉素(erythromycin lactobionate)是红霉素和乳糖酸(1:1)的成盐产物，属第一代大环内酯类抗生素1，主要通过抑制敏感微生物的蛋白质合成产生抑菌作用。注射用乳糖酸红霉素由Hospira公司于1964年上市，临床用于青霉素过敏患者敏感菌感染的替代用药以及敏感军团菌、衣原体属、支原体属微生物的感染治疗等1。目前在多国药典中均已收载该品种2-3。注射用乳糖酸红霉素不良反应有皮疹、呕吐、瘙痒症和肝功能异常等。注射用乳糖酸红霉素为国家基本药物目录品种，国内现有19家生产企业生产，存在30个批准文号。注射用乳糖酸红霉素为2021年国家评价性抽验品种,抽验涉及国内23个省、自治区和直辖市的药品生产、经营和使用单位，共获得80批次样品。本文采用现行法定标准对全部抽检样品进行检验，依据发现的问题开展探索性研究；对当前注射用乳糖酸红霉素的质量状况进行客观评价和分析。1 仪器及试药1.1 仪器Waters e2695高效液相色谱仪；Thermo UltiMate 3000型超高效液相色谱仪；Thermo LTQ Orbitrap Velos Pro 质谱仪；梅特勒托利多G20S电位滴定仪；PALL CASCADA I纯水机；梅特勒托利多XS205电子天平；Thermo Nicolet 5700傅里叶红外光谱仪；Malvern Mastersizer 2000激光粒度仪；MERLIN compact扫描电镜仪；Ultima IV X射线衍射仪；ZY-300型抑菌圈测量仪；SPX-250B-Z型生化培养箱等。1.2 试药80批次注射用乳糖酸红霉素均为2021年度国家药品评价性抽验样品，涉及4个生产企业(A、B、C和D企业)，两种规格0.25g(25万单位)和0.3g(30万单位)；参比制剂为Hospira公司产品(批号：091053A)。红霉素标准品(批号：510140-201701)来源于中国食品药品检定研究院；乳糖酸红霉素对照品(货号：001xV7，batch 1.0)、红霉素A对照品(货号：00516P，batch 3.2)、红霉素B对照品(货号：00TjNt，batch 5.0)、红霉素C对照品(货号：003azi，batch 5.0)、N-去甲基红霉素A(杂质B，货号：005kq0，batch 3.2)及红evaluationforinjectionswereusedtoevaluatethequalityofthe80samples.Throughtheinvestigationofcriticalqualityattributessuchasredissolution,particlemorphology,relatedsubstances,andthesalt-formingrate,thequalitydifferencesofproductsfromdifferentmanufacturesandtherationalityofthecurrentstatutorystandardwereanalyzedand evaluated.ResultsThequalifiedrateforthe80sampleswas100%showedbythestatutorytests.Comparedtothereferencepreparationstandards,thestatutorystandarddidnotincludethefreelactobionicacidtestandthereweredifferencesbetweentherelatedsubstances,assaymethods,andlimits.Theredissolutiontimeofdomesticpreparationswasabouttwiceaslongasthatofthereferencepreparation.Theparticlesizedistributionandmorphologyofdomesticpreparationsweredifferentfromthoseofthereferencepreparation.Thesalt-formingrateofdomesticpreparationswas0.931.08,withlargefluctuationsbetweenbatches.Thesodiumioncontentofthereferencepreparation(4.3ppm)wassignificantlylowerthanthatofthedomesticpreparations(11.9288.2ppm).TheHPLCmethodforthedetectionofrelatedsubstanceswassuperiortothecurrentstatutorystandardintermsofthetypesandtotalamountofimpuritiesdetected.Theimpurityspectraofdomesticpreparationsweresimilartothoseofthereferencepreparation,andtheimpuritycontentswereacceptable.ThepotencyoferythromycinlactobionateforinjectionwascalculatedbasedonthecontentsoferythromycincomponentsdeterminedbytheestablishedHPLCmethod.Therewasnosignificantdifferencebetweenthecalculatedpotencyandthetestedpotencydeterminedbythemicrobialassayforthepreparationsof different manufactures.ConclusionTheoverallqualityoferythromycinlactobionateforinjectionwasgood,butsomedifferencesofqualityattributeswerefoundbetweenthereferencepreparationanddomesticpreparations.Inordertoimproveproductquality,itisrecommendedthattheproductionprocesses,especiallythefreeze-dryingprocessshouldbeoptimizedbydomesticmanufacturers;thecurrentstatutorystandardsshouldbefurtherimproved.Key words Erythromycinlactobionateforinjection;Evaluativetesting;Qualityevaluation;Consistencyevaluation;Contentdetermination.252.尔数比值应为1.0。2.2.4 钠离子含量测定基于中国药典2020版通则中原子吸收分光光度法第一法(标准曲线法)测定注射用乳糖酸红霉素样品中钠离子含量。2.2.5 HPLC法测定有关物质及含量在现行各国药典标准和文献报道的有关物质检测方法2-4基础上，以有效分离注射用乳糖酸红霉素的主要已知杂质为目标，建立HPLC有关物质及含量检测方法。色谱条件：Waters Xbridge C18色谱柱(4.6 mm 100 mm，3.5 m)，以0.4%氨水溶液为流动相A，乙腈为流动B，按表1方式进行线性梯度洗脱。流速为1.0 mL/min；柱温为40；检测波长215 nm；进样体积35 L。样品临用新制，样品室温度4。表1 HPLC法流动相梯度洗脱表Tab.1 The gradient elution table of HPL