中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展_郝君玉.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 029中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展郝君玉1，刘光伟2，谢露1，范文艳1，陈虹秀11 河南中医药大学第一临床医学院，郑州 450000;2 河南中医药大学第一附属医院 脾胃肝胆科，郑州 450000通信作者:刘光伟，Liuguangwei1975163 com(OCID:0000 0002 6641 1625)摘要:自身免疫性肝炎作为一种由免疫耐受缺失导致的慢性肝脏炎症，其发病受多种信号通路的调控，例如 NF B/NLP3 通路、SIT1/Nrf2/HO 1 通路、Hippo YAP/TAZ 通路、JAK/STAT 通路、PI3K/Akt 通路和 TAF6/JNK 通路等，这些通路能够通过参与细胞因子的增殖和凋亡、免疫反应以及氧化应激等过程来发挥抗免疫性肝炎的作用。针对临床应用激素和免疫制剂治疗自身免疫性肝炎出现的应答不佳、不良反应明显及复发率高等问题，本文对自身免疫性肝炎相关信号传导通路的研究文献进行了总结，并梳理了苷类、萜类、黄酮类、醌类及酚类中药有效成分通过以上信号通路干预自身免疫性肝炎疾病进程的机制，以期为科学有效地利用中药有效成分研发抗自身免疫性肝炎药物提供理论参考依据。关键词:肝炎，自身免疫性;中草药;信号传导基金项目:国家自然科学基金资助项目(81573933);河南省自然科学基金(222300420490);河南省特色骨干学科中医学学科建设项目(STG ZYXKY 2020017)esearch advances in effective constituents of traditional Chinese medicine in intervention of autoimmune hepa-titis related signaling pathwaysHAO Junyu1，LIU Guangwei2，XIE Lu1，FAN Wenyan1，CHEN Hongxiu1(1 The First Clinical Medical College of Henan U-niversity of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China;2 Department of Hepatology and Spleen Stomach，TheFirst Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine，Zhengzhou 450000，China)Corresponding author:LIU Guangwei，Liuguangwei1975163 com(OCID:0000 0002 6641 1625)Abstract:As a chronic liver inflammation disease caused by the lack of immune tolerance，autoimmune hepatitis is regulatedby various signaling pathways，such as the NF B/NLP3 pathway，the SIT1/Nrf2/HO 1 pathway，the Hippo YAP/TAZ pathway，the JAK/STAT pathway，the PI3K/Akt pathway，and the TAF6/JNK pathway These pathways can play arole against autoimmune hepatitis by participating in the processes including the proliferation and apoptosis of cytokines，im-mune response，and oxidative stress In view of the problems of suboptimal response，obvious adverse reactions，and high re-currence rate in the clinical application of hormones and immune preparations for the treatment of autoimmune hepatitis，thisarticle summarizes the research articles on autoimmune hepatitis related signaling pathways and the mechanism of effectiveconstituents(glycosides，terpenoids，flavonoids，quinones，and phenols)in traditional Chinese medicine intervening against thedisease process of autoimmune hepatitis through the above signaling pathways，in order to provide a theoretical basis for scientificand effective utilization of effective constituents in traditional Chinese medicine to develop anti autoimmune hepatitis drugsKey words:Hepatitis，Autoimmune;Drugs，Chinese Herbal;Signal Transductionesearch funding:National Natural Science Foundation of China(81573933);Natural Science Foundation of Henan Prov-366郝君玉，等 中药有效成分干预自身免疫性肝炎相关信号通路的研究进展ince(222300420490);Traditional Chinese Medicine Discipline Construction Project of Henan Province Characteristic Back-bone Discipline(STG ZYXKY 2020017)自身免疫性肝炎(AIH)的临床特点包括血清氨基转移酶水平升高、高免疫球蛋白 G 血症、血清自身抗体阳性，肝组织学上存在中重度界面性肝炎等1。遗传易感性、免疫调节失衡和环境因素可能与其发病机制有关2，后期可能会进展为肝硬化、肝衰竭和终末期肝病等。针对目前治疗中单独使用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合所导致的副作用或不能耐受等情况，急需寻求新疗法和新途径。现代医学认为中药有效成分是中药发挥药物作用的物质基础，能参与疾病发病进程的诸多方面，可以作为治疗 AIH 的潜在药物。信号传导通路是疾病发生发展的重要分子机制，近年来研究发现，中药有效成分靶向作用于不同信号通路可以干预 AIH 的疾病进展，故本文对中药有效成分干预 AIH 相关信号通路的研究进行综述，以期为防治 AIH 提供新思路。1AIH 相关信号通路11NF B/NLP3 信号通路NF B 调节免疫和炎症反应的基因转录主要通过以下 3 种途径。(1)经典途径:由 TNF 或 IL 1 等细胞因子和 Toll 样受体激动剂触发，当刺激物到达细胞时，会发生磷酸化，然后以蛋白酶体依赖的方式泛素化和降解其抑制蛋白，从而释放 NF B，然后转移到细胞核，通过启动基因转录发挥作用;(2)非经典途径:在 B 淋巴细胞中，信号因子引发前体蛋白 p100 裂解产生 p52 亚基，从而释放 p52/elB 二聚体并发生核易位，随后启动基因转录;(3)由 DNA 损伤诱导的 NF B 活化途径3。Tan 等4 发现 NF B 信号通路对细胞极化和焦亡过程具有重要的调控作用，其启动后能够促进巨噬细胞向 M1 型极化，进而诱导炎症反应的发生。NLP3 炎症小体是一种多蛋白复合物，由受体蛋白 NLP3、衔接蛋白 ASC、效应蛋白 pro caspase 1 组成，在先天免疫系统的炎症途径中发挥关键作用5。胱天蛋白酶原 1 能介导启动半胱天冬酶 1 和分泌参与先天免疫防御的 IL 1 家族成员，以回应感染和细胞应激的免疫反应。抑制 NF B 下游促炎介质信号的启动以及减弱 NLP3 和其相关基因的 mNA 表达有益于AIH 的治疗。1 2SIT1/Nrf2/HO 1 信号通路SIT1 是烟酰胺腺苷二核苷酸依赖的脱乙酰化酶，属于 Sirtuins 家族6。SIT1 对细胞氧化还原状态高度敏感，在细胞对炎症、代谢和氧化应激源的反应中发挥作用。研究7 表明，SIT1 不仅能通过调控某些转录因子(如STAT3、PTEN、PDK1 等)来控制炎症，还是一种重要的免疫调节剂。Nrf2 属亮氨酸 拉链转录启动因子家族，可被机体的氧化应激反应所启动。通过调节 Nrf2可以控制刀豆蛋白(Con A)诱导的肝炎，在氧化应激条件下，Nrf2 被启动并引发抗氧化基因和抗氧化酶的转录，从而控制细胞氧化性炎症损伤的进展8。血红素氧化酶是血红素代谢的限速酶，刘会敏9 发现，增加 Nrf2/HO 1 的表达能够改变巨噬细胞的极化状态，刺激巨噬细胞由促炎的 M1 型转化为抑炎的 M2型，从而降低了肝细胞凋亡和炎症水平。1 3Hippo YAP/TAZ 信号通路Hippo 通路由丝/苏氨酸激酶 MST1/2、肿瘤抑制激酶 1/2、支架蛋白sav、YAP 及 YAP/TAZ 组成10。MST1/2 已被证明是T 淋巴细胞发育、分化和凋亡的重要调节因子，该基因敲除时会导致 T 淋巴细胞凋亡增加11。而 YAP 是 T淋巴细胞免疫应答反应的负性调节因子，特异性 YAP缺乏的 T 淋巴细胞中，参与 T 淋巴细胞活化、迁移的基因表达水平显著升高。研究12 表明，调节 Hippo YAP/TAZ 信号通路可以启动先天免疫，促进髓源性抑制细胞(MDSC)的积累及 T 淋巴细胞的增殖与分化，进而扩大功能性 MDSC 并上调免疫抑制细胞的产生，同时还抑制促炎细胞因子的生成。Zhang 等13 通过YAP 启动剂对 MDSC 和 T 淋巴细胞共培养系统的干预发现 MDSC 比例增加，相关下游分子的表达增加，炎性细胞因子的分化下降。诸多研究证明 Hippo YAP/TAZ 通路可以通过调节 MDSC 和 T 淋巴细胞的免疫微环境平衡从而可能成为 AIH 治疗的一个关键通路。1 4JAK/STAT 信号通路JAK 激酶是一类胞质酪氨酸激酶，STAT 蛋白家族是存在于胞浆内的转录启动因 子，该 家 族 成 员 包 括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5、STAT5 及 STAT6，许多干扰素和白细胞介素家族成员可以与/型细胞因子受体结合，再与 JAK 选择性结合，启动下游相应的 STAT 家族中的特定成员，进而参与免疫应答的诸多方面14，产生不同的调节趋势。详细来说，STAT1 可以诱导多种466临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023趋化因子和黏附分子的产生，通过促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润进而产生促炎作用。Hong 等15 发现，破坏 STAT1 基因可抑制自然杀伤 T 淋巴细胞的活化，并下调干扰素调节因子 1 和细胞因子信号抑制物 1 的表达，从而减轻肝损伤。STAT6 能通过强化嗜酸细胞活化趋化因子的表达，促进中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集，引起广泛肝组织坏死16。STAT3 减轻免疫相关性肝炎的机制之一可能是