中药诱导胃癌细胞凋亡的研究进展_杨茜.pdf

第 39 卷第 3 期2023 年 3 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.3Mar.2023336DOI:10.13463/ki.cczyy.2023.03.024中药诱导胃癌细胞凋亡的研究进展杨 茜1，卢海洋1*，王忠元1，胡 露1，2（1.贵州省人民医院药剂科，贵阳 550002；2.贵州医科大学药学院，贵阳 550025）摘要：中药是治疗胃癌的独特治疗方式，具有费用低、不良反应小、多靶点控制肿瘤等特点，适合多数中晚期胃癌患者。细胞凋亡在胃癌的发生、发展及预后中具有重要的作用，目前国内外学者发现中药单药及多药合用在治疗胃癌具有显著疗效，其通过调控肿瘤细胞凋亡相关基因表达，进而发挥抑癌作用。本文从凋亡基因层面，对近年来单味中药和中药合用诱导细胞凋亡的作用机制方面进行阐述，从而为中药治疗胃癌提供参考依据。关键词：中药；胃癌；细胞凋亡；基因中图分类号：R273 文献标志码：A 文章编号：2095-6258(2023)03-0336-05Research progress of Chinese medicine-induced apoptosis in the treatment of gastric Research progress of Chinese medicine-induced apoptosis in the treatment of gastric cancercancerYANG Qian1,LU Haiyang1*,WANG Zhongyuan1,HU Lu1,2(1.Department of Pharmacy,Guizhou Provincial Peoples Hospital,Guiyang 550002,China;2.School of Pharmacy,Guizhou Medical University,Guiyang 550025,China)Abstract:Abstract:Traditional Chinese medicine is a unique treatment method for gastric cancer,which has the characteristics of low cost,fewer adverse reactions and multi-targeted tumor control,suitable for most patients with mid-to late-stage gastric cancer.Apoptosis plays an important role in the occurrence,development and prognosis of gastric cancer,and scholars at home and abroad have found Chinese herbs administered alone or in combination have a significant effect in its treatment,which play an anti-tumor role by regulating the expression of apoptosis-related genes in tumor cells.From the aspect of apoptosis genes,this paper expounds the mechanisms of apoptosis induced by a single herb or herbs in combination in recent years,so as to provide a reference for the treatment of gastric cancer with traditional Chinese medicine.Keywords:Keywords:traditional Chinese medicine;gastric cancer;apoptosis;gene基金项目：贵州省中医药、民族医药科学技术研究专项课题（QZYY-2019-007）作者简介：杨 茜（1986），女，硕士，主管药师，主要从事医院药学、肿瘤药理学方面研究*通信作者：卢海洋，男，主管药师，电子信箱- 胃癌患者早期症状不明显，多数表现为食欲减退、恶心、腹胀等，和消化不良症状相似，因此不会引起患者的重视，多数患者发现就诊时已经是中晚期胃癌1。对于胃癌的治疗，临床主要采用手术治疗以及放化疗，辅以免疫治疗和中药治疗，尤其中药用于胃癌等癌症的治疗是我国的一大特色，中药治疗能够延长胃癌患者的生存时间、改善患者症状，因此了解传统中药治疗胃癌的作用机制具有重要的意义。胃癌根据临床症状可将其纳入为“胃 胀”“胃脘痛”“痞满”等范畴，其病机主要为本虚标实，本虚主要是脾肾虚弱、气阴两虚，标实主 要是毒蕴、血瘀、痰结、热灼、湿阻等。对于中药 治疗肿瘤的相关研究2表明，多数天然药物能够对 肿瘤细胞的生长、增殖以及代谢等过程起到干扰作 用，诱导肿瘤细胞发生凋亡。也有研究3表明，单 味中药以及中药复方都能够对胃癌细胞的增殖起到 综述第 39 卷第 3 期2023 年 3 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.3Mar.2023337抑制作用，诱导胃癌细胞发生凋亡。1 凋亡基因 细胞凋亡是指在基因的作用下，细胞发生程序 化的死亡，正常情况下，细胞的增殖、分化以及凋亡处于平衡状态，而发生肿瘤时，细胞凋亡受到抑制，会无限分化以及增殖，因此治疗肿瘤可通过诱导细 胞的凋亡。研究4表明。中药能够通过对不同基因进行调控，从而诱导胃癌细胞发生凋亡。目前，对于诱导胃癌细胞凋亡相关的基因有 B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）基因家族、Caspase 家族、程序性细胞死亡因子 4（PDCD4）基因、Survivin 基因、p53 基因等。1.1 Bcl-2Bcl-2 基因家族基因家族 Bcl-2 基因家族根据作用与同源结构分为 3 个亚组，包括促凋亡 BH3 蛋白（BID、BIM、BAD）、促凋亡激活蛋白（BAX、BAK）和抗凋亡蛋白（BCL2、BCL-XL、MCL-1），是调节细胞凋亡中的一个关键步骤。Bcl-2 基因家族主要通过作用于线粒体外膜调控细胞色素 C 的释放，影响超氧阴离子、氧自由基的产生，对细胞凋亡起到抑制作用5。Bcl-2 家族成员通过形成二聚体发挥功能效应，BAX/BCL2 可发挥抗凋亡作用，而 BID/BAX 可发挥促凋亡作用。有研究6发现 Bcl-2 接受到细胞凋亡信号后，BCL-2蛋白通过抑制促凋亡蛋白 Bax 和 BCL-2 同源拮抗作用，Bax 会发生寡聚化，转移到线粒体的外膜上，开放阴离子通道，使细胞色素 C 等凋亡因子从线粒体内释放出去，导致发生细胞凋亡。1.2 CaspaseCaspase 家族家族 Caspase 家族是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶家族，在细胞死亡过程中发挥着重要的作用，主要由 Caspase-2、Caspase-8、Caspase-9 和 Caspase-10 等负 责启动，释放凋亡信号，而 Caspase-3、Caspase-6、和 Caspase-7 等负责执行，促进细胞凋亡的大规模蛋白水解。Caspase 家族通过接收和传递凋亡信号来 诱导细胞发生凋亡，从而导致凋亡级联反应，已被证明在多种癌症包括胃癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等 异常表达7-10。1.3 PDCD4PDCD4 基因基因 PDCD4 位于 10 号染色体，编码核抗原，参与细胞凋亡、蛋白质翻译、信号转导和炎症等多种生 物过程。PDCD4 可通过与转录因子相互作用调控 转录、翻译过程，抑制蛋白质合成，抑制细胞的增 殖，发挥抗癌效果，其表达受 PI3K 通路、mTOR 和 MEK-ERK 等多种信号通路严格调控。有研究11 表明，PDCD4 和胃癌的发生发展以及预后关系密切。ZHU 等12采用南蛇藤提取物培养胃癌细胞后，胃癌细胞的生 长受到抑制，PDCD4蛋白水平表达上调，也证明了 PDCD4 在细胞凋亡发挥者重要的作用。1.4 SurvivinSurvivin 基因基因 Survivin 是凋亡抑制蛋白家族的成员，具有作为凋亡抑制剂和有丝分裂调节剂的双重细胞功能，能够调节细胞的分裂和周期，抑制细胞的凋亡，在多种肿瘤组织中发生特异性高表达，但在正常人体组织中不表达，因此是抗肿瘤的重要候选靶 点。Survivin 主要通过直接或间接干扰 Caspase-3、Caspase-7 和 Caspase-9 的功能而抑制 Caspase 家族执行者发挥抗凋亡功能。研究13表明，Survivin 基因和癌症的发展密切相关，并且还对癌症的预后及复发起到重要作用。通过 siRNA 下调 survivin 的表达后胃癌的增殖和迁移减少，细胞周期停滞于 G0/G1 期，证明 survivin 在胃癌中起重要作用14。1.5 p53 p53 基因基因 p53 基因属于抑癌基因，是细胞凋亡以及细胞衰老的相关调节分子，可诱导细胞凋亡，对易发生癌变的细胞进行清除。p53 基因对细胞凋亡的调控包括内源性和外源性，可通过启动依赖 p53 激活的相关因子，或者是识别 p53 激活的相关基因组的 DNA短片进行细胞凋亡的调控。p53 基因不仅能够通过降低 Bcl-2 的表达以及升高 Bax 的表达而起到促进细胞凋亡的效果，并且还能够对死亡信号的受体蛋白进行调控而诱导凋亡。研究15发现，p53 基因在调控细胞代谢、侵袭、转移以及肿瘤的内部微环境、干细胞维持等中发挥作用。2 单味中药诱导细胞凋亡2.1 紫檀 紫檀茋茋 紫檀茋也叫紫檀芪，是从蓝莓中提取的天然二甲基化类似物，具有多种药理活性，包括抗癌、抗 细胞增殖、抗氧化剂等作用。国内学者16有研究紫檀茋作用于人体的胃癌 SGC-7901 细胞，能够上调 Bax、降低 Bcl-2 基因的表达，G1 期细 胞周期停滞和细胞凋亡水平更高，并且紫檀茋浓度 越高越显著，说明紫檀茋能够通过调控 Bax、Bcl-2 基因而诱导胃癌细胞发生凋亡。另有研究17进一步证明了紫檀茋对多种人胃癌细胞株的增殖均有抑制作用，其机制与增加 AIF、Bax、细胞色素 C、Caspase-3 与 第 39 卷第 3 期2023 年 3 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.3Mar.2023338Caspase-9 的表达，下调 Bcl-2、Survivin、MMP-9 和MMP-2 的表达，通过胞内活性氧激活线粒体途径，从而诱导胃癌细胞凋亡有关。2.2 大蒜素大蒜素 大蒜素是有机硫化合物，从葱科葱属植物大蒜中的大蒜头中提取而来，具有较强的抗肿瘤、抗炎抗菌等作用。大蒜素作用于人胃癌细胞，通过线粒体、p53 等信号通路导致 Caspase 和 Bax 过度表达，同时 Bcl-2 表达下降，导致端粒酶活性水平降低，诱导胃癌细胞发生凋亡，且呈现时间和剂量依赖性，其可能作为胃癌的可行性治疗药物 18。2.3 苦参碱苦参碱 苦参碱是从豆科植物苦参中提取和分离的一种生物碱，具有抗菌和抗癌作用，可有效抑制肿瘤细 胞增殖和转移，同时促进肿瘤细胞凋亡、诱导分化，提高免疫力。已有研究19将苦参碱制成的注射液治疗 HGC-27 胃癌移植瘤动物模型，其可通过上调 Caspase-3、PDCD4 表达，抑制肿瘤的生长，促进肿瘤细胞凋亡，使细胞停滞在 G2 期，减少细胞向 M 期的转变，呈时间和剂量依赖性20-21。2.4 斑蝥 斑蝥是动物的干燥体，味辛、性热，具有破血 逐瘀、散结消瘸、攻毒蚀疮之功效，可用于治