中药干预肿瘤微环境中免疫细胞的研究进展_李悦.pdf

基金项目:国家自然科学基金地区科学基金项目(81960426)通过 mi-330-3p/p53/SLC7A11 分子轴调控人非小细胞肺癌铁死亡的机制研究;云南省教育厅科学研究基金项目(2019J1290)桂枝汤调和阴阳作用对肿瘤免疫治疗的肺癌荷瘤小鼠细胞因子的影响;云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项面上项目(202001AY070001-245)探索桂枝汤的双向调节作用对 ICIs 干预的裸鼠人肺腺癌移植瘤模型 TME 的影响;全国中医药创新骨干人才培训项目(国中医药人教函 2019 128 号);2019 年度云南省高层次卫生健康技术人才培养项目(H-2019077);第七批全国老中医药专家学术经验继承工作项目(国中医药人教函 2022 76 号)作者简介:李悦(1995.04)，女，硕士，住院医师，研究方向:中西医结合防治肿瘤，E-mail:1053215727 通信作者:黄菁(1983.06)，女，博士研究生在读，主治医师，研究方向:中西医结合防治恶性肿瘤及其并发症，E-mail:53105294 中药干预肿瘤微环境中免疫细胞的研究进展李悦1黄菁1，2陈婷1沈红梅1(1 昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院，昆明，650118;2 南京中医药大学第一临床医学院，南京，210000)摘要肿瘤微环境(TME)是肿瘤细胞生长的内外环境，与肿瘤细胞的发生、生长及转移都密切相关，也是抗肿瘤药物作用的关键靶点。中药具有正向调节免疫杀伤细胞数量和功能、下调免疫抑制细胞数量和功能的作用，在一定程度上改善了TME，从而有望缩小瘤体，同时改善患者预后和提高生命质量。现以抗肿瘤中药是否通过调节 TME、重塑机体的免疫功能、杀灭肿瘤细胞，尤其对 TME 中关键免疫细胞的调节作用为研究重点，从中药(包括单体)、复方、中成药注射液 3 方面开展其对 TME 中免疫细胞的干预作用总结，以期为后续开展深入的中药干预 TME 的实验和临床研究奠定基础。关键词中药;中药单体;中药复方;中成药注射液;肿瘤微环境;免疫功能;免疫细胞;研究进展esearch Progress on Chinese Medicine Intervention in Immune Cells in Tumor MicroenvironmentLI Yue1，HUANG Jing1，2，CHEN Ting1，SHEN Hongmei1(1 The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University/Yunnan Cancer Hospital，Kunming 650118，China;2 The First School of Clinical Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210000，China)AbstractTumor microenvironment(TME)is the internal and external environment for the growth of tumor cells It is closely re-lated to the genesis，growth and metastasis of tumor cells，and is also the key target of anti-tumor drugs Chinese medicine can posi-tively up-regulate the number and function of immune killer cells and down-regulate those of immunosuppressive cells，which im-proves TME to some extent This has the potential to shrink tumors while improving patient prognosis and quality of life This paperfocused on whether anti-tumor Chinese medicine killed tumor cells via regulating TME and remodeling the immunologic function ofthe body，and the intervention effects of Chinese medicine(including monomer)，compound Chinese medicine，and Chinese patentmedicine injection on immune cells in the TME were summarized These findings laid a certain foundation for subsequent experi-mental and clinical studies of Chinese medicine intervention in TMEKeywordsChinese medicine;Chinese medicine monomer;Compound Chinese medicine;Chinese patent medicine injection;Tumor microenvironment;Immunologic function;Immune cells;esearch progress中图分类号:273文献标识码:Adoi:10 3969/j issn 1673 7202 2023 04 022肿瘤微环境(Tumor Microenvironment，TME)是肿瘤细胞演进的环境，与肿瘤的生物学行为密切相关。在经历了手术、化疗、放疗、靶向治疗等靶向肿瘤细胞的抗肿瘤手段与肿瘤的百年研究后，通过重塑 TME 实现抑瘤效应并改善长期预后的肿瘤免疫疗法备受关注。中药作为恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分，在防治肿瘤及其并发症的不同阶段均发挥着确切的疗效。本文梳理了近年的文献报道，总结中药对 TME 中免疫细胞的影响，以期为今后开展实验和临床研究作铺垫。1TME 中免疫细胞的作用及其当代研究概况肿瘤细胞、多种基质细胞、细胞外基质和细胞外分子共同构成了 TME，其中基质细胞由免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞和平滑肌细胞组成。研究发现，肿瘤基质细胞及其分泌的生长因子对肿瘤的转移及耐药发挥了协同作用，且多种致癌因素可以直接作用于肿瘤基质而促进肿瘤生长1。TME 与肿瘤的发生、生长和转移密切相关，是研究肿瘤生物学行为和抗肿瘤药物作用靶点的重要环节。尽管多种中药的抗肿瘤作用已在实验和临床中得到验证，但中药是否通过调节 TME 来恢复机体的免疫监视和杀伤功能从而有效清除肿瘤细胞，这是一个新兴的研究方向。中医治疗疾病以辨证论治为原则。近年来，一665WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4些学者认为所有中医“证”的发生，必有其物质基础，而在肿瘤领域，这种物质基础被认为等同于TME2。这一观点也为中药调节 TME 提供了中医理论支持，即“证”与 TME 互为表里、互为因果。殷书敏等3 认为，TME 的动态变化和人体与肿瘤的邪正斗争有共通点，都属于人体内环境阴阳失调的范畴。肿瘤免疫微环境与血管微环境、炎症反应微环境是 TME 的 3 大重要组成部分。相应地，肿瘤免疫激活与抑制、肿瘤血管新生与抑制、机体全身及局部的促炎反应与抑制炎症反应均体现着中医学阴阳斗争和不断变化的思想。“肿瘤免疫循环失衡”“肿瘤新生血管形成”“炎癌转化”均促进和加剧了 TME的阴阳失衡，特别是靶向肿瘤免疫微环境的系列基础和实验研究为打破肿瘤免疫抑制的微环境提供了思路。中医药调节阴阳、扶正祛邪、以偏纠偏的防病治病原则，有望通过重塑免疫微环境治疗肿瘤。近年来，中药干预 TME 中的免疫细胞是基础和转化研究的热点。其中，以肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associated Macrophages，TAM)、CD4+T 细胞、CD8+T 细胞、辅助性 T 细胞 1(T Helper Cells 1，Th1)、辅助性 T 细胞 17(T helper cells 17，Th17)、调节性 T 细胞(egulatory Cell，Treg)、间充质干细胞(Mesenchymal Stem Cells，MSCs)、髓样源抑制性细胞(Myeloid-derived Suppressor Cells，MDSCs)等为代表的免疫细胞在 TME 内的免疫调节作用最受关注。2中药对 TME 中免疫细胞的影响2.1中药复方对 TME 中免疫细胞的影响中药复方与单味中药及中药单体比较具有临床疗效更优、适用范围更广、不良反应更小等优点，在用于抗肿瘤治疗时，也能更全面地改善机体的生理病理状态、调节 TME 内的免疫功能。PANG 等4 发现，在巨噬细胞与非小细胞肺癌细胞(A549、NCI-H1975 细胞)共培养中，补肺汤(人参、黄芪、熟地黄、五味子、紫菀、桑白皮)通过控制 CD206 等表达将 M2 型巨噬细胞转化为 M1 型，从而抑制肿瘤细胞增殖。姜涛等5 使用加味黄芪建中汤(黄芪、白芍、桂枝、甘草、生姜等)干预脾虚型 Lewis 肺癌小鼠模型，发现其不但可以改善小鼠的脾虚状态，更能使 M2 型巨噬细胞向M1 型转化，激发小鼠的免疫功能。JIN 等6 采集肺癌胸膜转移患者胸腔积液样本，研究发现中药复方消水方(麻黄、杏仁、薏苡仁、桔梗等)可以显著增加胸腔积液中 M1 型巨噬细胞的数量，同时促进 M2 型巨噬细胞向 M1 型转化。董玉杰7 通过对比化疗和口服健脾益胃汤(白术、郁金、茯苓、半夏、石斛、党参、麦芽等)发现，健脾益胃汤能够显著增加晚期胃癌患者外周血 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞水平，增强患者细胞免疫功能。任瑶等8 使用具有清热解毒、消肿散结功效的西黄丸(牛黄、麝香、乳香、没药等)干预 TME 中 Treg、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinositol 3-kinase and Protein Kinase B，PI3K/AKT)信号通路研究发现，西黄丸组分中药可以通过抑制 TME 中 Treg PI3K/AKT 信号通路的表达减少 Treg 数量，发挥抗癌作用。刘晓芳等9 应用逐水饮(黄芪、葶苈子、猪苓、茯苓、车前子等)干预Lewis 肺癌小鼠，发现逐水饮能够有效抑制模型小鼠胸腔积液的产生，并减少 TME 和外周血中 Treg、Th17 的占比，降低转化生长因子 1(TransformingGrowth Factor-1，TGF-1)和白细胞介素-17(Inter-leukin-17，IL-17)水平，从而增强小鼠的抗肿瘤能力。许荣忠等10 应用自制清热解毒方(石上柏、石见穿、半枝莲、鱼腥草等)治疗 46 例非小细胞肺癌患者，连续用药 3 疗程后发现该方能够明显降低患者外周血Treg 和 MDSCs 水平，提高免疫功能。吴琳教授发现，中药复方阳和汤对 Lewis 肺癌荷瘤小鼠具有较好的抑瘤效应且不影响其体质量，能提高 TME 中IL-2 表达和细胞毒性 T 淋巴细胞(Cytotoxic T Lym-phocyte，CTL)数量，降低 TME 中 TGF-1表达和Treg 数量11。2.2中药及单体对 TME 中免疫细胞的影响2.2.1补虚类中药对 TME 中免疫细胞的影响补虚药是具有补养元气、增强体质作用的一类中药，在肿瘤的治疗中发挥着扶助正气、固本培元的重要作用。灵芝、黄芪、人参、淫羊藿、冬虫夏草等药物是临床上被广泛应用于抗肿瘤领域的补虚药。灵芝具有补气安神、止咳平喘的作用，擅治癌症之气虚者。现代研究显示灵芝中的有效成分主要为灵芝三萜和多糖，张锦锦等12 应用碱法提取