抗肿瘤药物培西达替尼关键中间体的合成_童航.pdf

第 卷第期湖北工业大学学报 年 月 收稿日期 基金项目国家级大学生创新创业训练计划项目（）第一作者童航（），男，湖北应城人，湖北工业大学硕士研究生，研究方向为新药研发 通信作者刘明星（），男，湖北武汉人，工学博士，湖北工业大学教授，研究方向为新药研发 文章编号 （）抗肿瘤药物培西达替尼关键中间体的合成童航，詹一丰，何世波，王溥照，刘明星（湖北工业大学生物工程与食品学院，湖北 武汉 ）摘要以氨基烟酸乙酯和三氟甲基烟醛为原料，合成抗肿瘤药物培西达替尼关键中间体（甲酰基吡啶基）（三氟甲基）吡啶基 甲基 氨基甲酸叔丁基酯。整个工艺路线包括还原胺化、还原、氧化和取代，共步反应，总收率达。各步产物经 、分析表征。该工艺路线具有原料廉价易得、反应条件温和、操作简便的优点，可望实现规模化生产。关键词培西达替尼；培西达替尼中间体；抗肿瘤药物 中图分类号 文献标识码培西达替尼是全球首个获批治疗腱鞘巨细胞瘤的药物，自上市以来，因其带来的巨大的经济效益，被业内人士广泛关注。然而，国内培西达替尼的合成研究相关报道不多，更无有关培西达替尼中间体合成的报道。对此，本研究旨在开发一条培西达替尼中间体的合成方法，从而降低培西达替尼的生成成本。（甲酰基吡啶基）（三氟甲基）吡啶基 甲基 氨基甲酸叔丁基酯是培西达替尼的关键中间体，目前国内外已报道的合成路线仅此一条：以氨基溴吡啶和三氟甲基烟醛为原料，经还原胺化、溴锂交换和取代三步反应合成目标产物，但操作步骤 繁琐，且反 应过程中 需要维 持 的低温。本研究以氨基烟酸乙酯和三氟甲基烟醛为原料，经还原胺化、还原、氧化和取代共步反应合成培西达替尼关键中间体（）（图）。整个工艺路线原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，有望进一步实现规模化生产。图（甲酰基吡啶基）（三氟甲基）吡啶基甲基 氨基甲酸叔丁基酯（）的合成路线实验部分试剂与仪器 型三重四级杆质谱仪，赛默飞；型超导核磁共振波谱仪，安捷伦；微机熔点仪，上海申光；氨基烟酸乙酯，三氟甲基烟醛，九鼎化学；氰基硼氢化钠，江苏艾康；氧化剂，毕得医药；其它试剂均从国药试剂购得，为分析纯。（三氟甲基）吡啶基 甲基 氨基）吡啶甲酸乙基酯（）的合成将氨基烟酸乙酯（，）溶于 乙 腈，搅 拌 溶解 后，加 入 三 氟 甲 基 烟 醛（，），继续搅拌 ，然后依次加入氰基硼氢化钠（，）、冰醋酸（，），反应温度为，监测反应达到终点。将反应液缓慢倒入 碳酸钾水溶液中，用 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥后得 淡黄色固体（），产率。（，），：（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）。（，），：，。，：。理论值：。（三氟甲基）吡啶基 甲基 氨基）吡啶基 甲醇（）的合成将化合物（）（，）溶于 无 水 四 氢 呋 喃，加 入 无 水 氯 化 铝（，），在 保 护 下，缓 慢 加 入 硼 氢 化 钠（，），在 下反应，监测反应达到终点。然后滴加 氯化铵溶液，过滤，将滤液缓慢倒入 水中，用 乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥后得 淡黄色固体（），产率。（，），：（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）。（，），：，。，：。理论值：。（三氟甲基）吡啶基 甲基 氨基）吡啶甲醛（）的合成将化合物（）（，）溶于 无水四氢呋喃，在 保护下，加入 氧化剂（，）。在 下反应，监测反应达到终点。将反应液缓慢倒入 碳酸钾水溶液中，用 乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，干燥后得 黄色固体（），产率。（，），：（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）；（，）。（甲酰基吡啶基）（三氟甲基）吡啶基 甲基 氨基甲酸叔丁基酯（）的合成将化合物（）（，）溶于 二氯甲烷，搅拌溶解后，加入一定物质的量的缚酸剂，继续搅拌 ，然后加入二碳酸 二 叔 丁酯（，）。实验过程中依次考察了缚酸剂的类型、缚酸剂的加入量、反应温度和时间对化合物（）产率的影响。反应结束后，将反应液缓慢倒入 水中，用 乙酸乙酯分次萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得 目标产物（）。目标产物为棕黄色油状物，产率。结果与讨论目标化合物（）合成条件优化缚酸剂对化合物（）产率的影响在反应中加入缚酸剂可吸收反应过程中产生的酸，加快反应的速度。因此，本工艺首先探讨不同种类的缚酸剂对化合物（）产率的影响。由表可看出，在其他反应条件相同的前提下，当使用吡啶作为缚酸剂时，化合物（）的产率较高，因此选择吡啶作为较优的工艺条件。表不同缚酸剂对化合物（）产率的影响序号缚酸剂产率碳酸钾 三乙胺 吡啶，二异丙基乙胺 缚酸剂的量对化合物（）产率的影响在确定以吡啶作为缚酸剂，其他反应条件相同的前提下，本实验探讨了缚酸剂的量对化合物（）产率的影响。由表可看出，在其他反应条件相同的前提下，当控制（化合物）（吡啶）的摩尔比时，目标化合物（）的产率可达 以上；再继续增加吡啶的摩尔比，化合物（）的产率仅略微增加，考虑到反应的经济性，因此确定（化合物）（吡啶）的摩尔比为较优工艺条件。表缚酸剂的用量对化合物（）产率的影响序号（化合物）（吡啶）产率 反应时间和温度对化合物（）产率的影响在确定了以上工艺条件，其他反应条件相同的前提下，本实验又继续探讨了双因素条件，即反应温度和时间对化合物（）产率的影响。由表可看出，在其他反应条件相同的前提下，当温度维持在 或 时，反应在 已达终点。但温度在 时，化合物（）产率反而有所降湖北工业大学学报 年第期低，因此最终确定反应温度，反应时间 为最优工艺条件。表反应时间和温度对化合物（）产率的影响温度反应时间 产率 “”代表未完全反应，“”代表完全反应目标化合物（）的结构表征合成产物的质谱表征数据如下：，：，。由 于 目 标 产 物（）的 理 论 分 子 量 ，在软电离 正离子模式下，产物出现了加氢与加钠后的碎片峰，与目标化合物（）的分子量相吻合。合成产物的核磁共振氢谱表征数据如下：（，）（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）。其中，化学位移处于 的质子积分面积为，正好对应叔丁基中处于同一环境的个质子。此外，化学位移处于 的质子积分面积为，对应亚甲基中处于同一环境的两个质子；化学位移处于 的质子积分面积为，对应醛基中的质子。以上图谱分析与目标化合物（）的结构相吻合。合成产物的核磁共振碳谱表征数据如下：（，），。其中，碳原子化学位移处于 对应叔丁基中个甲基碳原子；化学位移处于 对应叔丁基碳原子；化学位移处于 对应亚甲基所在碳原子；化学位移处于 则对应醛基所在碳原子。以上图谱分析与目标化合物（）的结构相吻合。结论本工艺以氨基烟酸乙酯和三氟甲基烟醛为原料，共步反应合成培西达替尼关键中间体（甲酰基吡啶基）（三氟甲基）吡啶基 甲基氨基甲酸叔丁基酯（）。与已报道的路线相比，此工艺中原料廉价易得，操作更简便，反应条件更温和，有望推动培西达替尼的工业化生产。参考文献 ，：，：王宝林，王胜，李广乾，等一种吡昔替尼的简便制备方法 ：，刘加艳，任宇鹏一种连续化生产 的合成方法 ：，李建其，陈东升，苏晓静用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用 ：，：，姜泽，鲍芃丞，李效军，等缚酸剂对合成光稳定剂 中间体，二氯叔辛基氨基，三嗪的影响精细石油化工，（）：，（，.，）：（）（），：；责任编校：张众第 卷第期童航，等抗肿瘤药物培西达替尼关键中间体的合成