三氧化二砷在白血病治疗中的研究进展.pdf

基金项目：第十批草原英才创新团队项目；年度自治区留学人员创新创业启动支持计划；包头医学院花蕾计划项目通讯作者：苏燕【综述】三氧化二砷在白血病治疗中的研究进展任富玉，马强，刘治，苏燕（内蒙古科技大学包头医学院生物化学与分子生物学教研室，内蒙古 包头 ）摘要 白血病是一类起源于造血系统并具有高度异质性的恶性克隆性疾病。三氧化二砷（，）是治疗急性早幼粒细胞性白血病（，）和其他类型白血病的重要药物。治疗 效果最为显著，可通过多种机制发挥作用，包括诱导细胞凋亡和自噬、抑制细胞生长等，同时 联合其他药物治疗白血病也取得了很大的研究进展。然而，虽然 治疗白血病有很好的疗效，但其具有全身细胞毒性作用，近年来研究学者致力于采用纳米技术靶向递送 和其他药物以降低其毒性作用的研究已取得一定的成果。关键词 三氧化二砷；白血病；细胞凋亡 ：，（，）白血病是常见的血液系统恶性肿瘤，严重威胁人类 健 康。三 氧 化 二 砷（，）是传统中药砒霜的主要有效成分，我国学者率先将其用于急性早幼粒细胞性白血病（，）的治疗取得显著疗效，并被美国国立综合癌症网络确定为 复发的首选用药。本文对 在 及其他白血病治疗中的应用和机制进行综述，以全面了解 治疗白血病的机制和策略以及尚未解决的问题，为 治疗的进一步推广和使用奠定基础。白血病的类型及发病率白血病是一类起源于造血系统并具有高度异质性的恶性克隆性疾病，主要表现为由于细胞凋亡受阻、细胞分化障碍以及自我更新增殖能力异常而导致的细胞生长停滞在发育的不同阶段。根据细胞类别可将白血病分为髓细胞白血病（，）和淋巴细胞白血病（，）两大类。同时，根据细胞的成熟程度和自然病程，又可将 和 细分为急性淋巴细胞白血病（，）、急性髓细胞白血病（，）、慢性淋巴细胞白血病（，）和慢性髓细胞白血病（，）。白血病的发病率在我国肿瘤中位列前十，是 岁儿童最为常见的恶性肿瘤之一，约占 。白血病的自然发病率约为 万，是严重威胁人类健康的十大恶性肿瘤之一，占恶性肿瘤年新发病例的 ，死亡病例的 ，也是 岁及以 年第 卷第 期 下人群恶性肿瘤致死的首要原因 。治疗白血病的机制研究 诱导白血病细胞凋亡 是 的一个亚型，其特征是在 和 号染色体之间发生连锁平衡易位，该易位导致 号染色体上的早幼粒细胞白血病（，）基因和 号染色体上的维甲酸受体 （，）基因融合，最终产生融合蛋白 。融合蛋白可与组蛋白去乙酰基酶和 甲基转移酶结合阻断参与髓系细胞分化和凋亡的基因的表达。可通过诱导 蛋白泛素化降解并导致 细胞凋亡 。等 研究发现，可能通过抑制 轴调控的 基因转录和翻译诱导线粒体介导人白血病 和 细胞发生凋亡。等 研究发现，可能通过下调异位病毒整合位点 （，）和癌蛋白水平，激活 凋亡通路，从而导致白血病 和 细胞凋亡。此外，可使 细胞株 细胞线粒体 升高，过氧化还蛋白 （，）过度氧化和二聚化，最终触发细胞凋亡。抑制白血病细胞生长 作为治疗 的重要药物，在降解 蛋白的同时，可引起细胞周期阻滞。细胞周期相关基因是管家基因的成员，并且这些基因的启动子在正常组织中处于低甲基化状态。等 通过研究 对 细胞系 细胞中 个细胞周期相关基因启动子甲基化状态发现，可诱导 、基因表达，抑制 、基因表达，并诱导细胞周期停滞于 期。此外，可调节 细胞系中大量与癌症相关的 ，其中大多数与细胞周期阻滞有关 。对白血病细胞的自噬作用自噬是 抗白血病作用的重要机制，可诱导 细胞 和 细胞 等融合癌蛋白自噬降解。是一个关键的选择性自噬接头蛋白，其在 治疗过程中对 、和其他癌蛋白的降解起着重要作用。等 研究发现，对具有 样酪氨酸激酶基因内部串联重复序列（）突变的 细胞 具 有 显 著 的 抗 癌 活 性，可 以 诱 导 参与将 蛋白运送到溶酶体，最终被自噬降解。此外，白血病干细胞（，）是 复发和耐药的主要原因，可以抑制耐药 增殖并诱导其凋亡，研究表明 至少部分通过自噬通路靶向 来发挥抗白血病作用 。的免疫调节作用 可降低调节性 细胞数量并抑制其功能，而血清半乳糖凝集素（）是 患者接受全反式维甲酸（，）和 一线治疗后无复发生存的独立危险因素 。研究发现，在内质网应激存在的情况下，可有效诱导对 敏感和耐药的 细胞株凋亡，说明内质网应激相关通路可能与 的疗效有关，并且是寻找 新治疗策略的潜在靶点 。此外，基因敲除的细胞对 更加敏感，表明原癌基因 可能是接受 治疗的 患者潜在的治疗靶点。同时，在 作用下，自然杀伤细胞（，）对 细胞株 细胞的杀伤作用明显增高，表明 细胞可能在白血病的治疗中有潜在利用价值。以 为基础的联合疗法 治疗 疗效显著，但对于顽固性或耐药疾病，若使用大剂量的药物可能会出现剂量依赖性的不良反应，包括 间期延长、心律失常和肝毒性，而剂量减少又可能影响存活率。与其他药物联用一方面可以克服治疗剂量的限制，另一方面也可以提高顽固性或耐药疾病的治疗效率。联合其他药物的疗效和机制研究见表 、表 、表 。纳米药物与白血病 和 是治疗 的一线药物，但 在生理溶液中溶解度低，药物在体内很难释放，年第 卷第 期 表 基础研究中 联合其他药物的疗效和机制研究 联合的药物药效及机制抗坏血酸、生育酚增强 对 细胞的毒性作用，诱导细胞红系衍生的核因子相关因子（，）和 基因表达，协同诱导细胞凋亡 。沙利度胺协同抑制 和 细胞的增殖并诱导其凋亡，同时血管内皮生长因子（，）、型 表达下降，、型无明显变化，这表明可抑制 基因表达，自分泌环路可以作为治疗 的靶点 。白花蛇舌草提取物协同增加小鼠白血病细胞 的凋亡率，上调死亡受体（，）和死亡受体（，）基因的表达水平，激活 、。人骨髓间充质干细胞来源的微囊泡协同诱导 细胞系 细胞凋亡，上调 基因的表达水平，下调 和 基因的表达水平 。高三尖杉酯碱协同诱导 来源 包括 和 凋亡，阻断细胞周期，上调 基因的表达水平，抑制 通路 。小白菊内酯增强 对成人 细胞白血病 淋巴瘤细胞系 细胞毒性作用，同时下调细胞周期相关基因 、（）、和 的表达水平 。吡格列酮激活过氧化物酶体增殖物激活受体 （，），抑制 通路，增加 ，抑制自噬相关基因表达，增强 对 细胞株 细胞的毒性作用 。潘诺比妥可促进小鼠 白血病细胞 （携带突变基因 ）分化和凋亡 。表 临床 联合其他药物的疗效和机制研究 联合的药物药效及机制 治疗 ，完全缓解率，长期总生存率达 ，可使 以上的非高危 患者持久缓解，同时，治疗唐氏综合征合并 儿童患者或者初诊 儿童患者是有效和安全的 。、伊达比星柔红霉素交替治疗 ，低、中危患者的总生存时间明显长于高危患者，可获得较好的完全缓解率，并发症也较少，低 中风险患者的临床结果和预后也好于高危患者 。表 联合抑制剂类药物的疗效和机制研究抑制剂类药物类型药效及机制白藜芦醇天然抗氧化剂抑制耐药基因（、）、抗凋亡基因（、和 ）的表达，诱导耐阿霉素的 白血病细胞凋亡 。抑制剂抑制 活性，上调 、相关凋亡基因的表达水平，诱导 细胞系 细胞凋亡 。抑制剂抑制 通路下游蛋白 抑制剂 （，）和 核糖体蛋白（，）的磷酸化，同时 靶基因表达下调，抑制 细胞系 细胞增殖，诱导凋亡 。转谷氨酰胺酶 的抑制剂抑制 酶的活性，减少 细胞系 细胞的 、促炎细胞因子和趋化因子的产生 。抑制剂减少 细胞系 细胞 磷酸化，下调抗凋亡基因的表达水平，诱导 依赖的细胞死亡 。抑制剂抑制 活化，降低线粒体膜电位、脂肪酸氧化和氧化磷酸化，线粒体变小、增加，促进对 敏感和耐药的 原代细胞来源的 凋亡 。具有全身的细胞毒性。等 制备了一种含有有机砷和 的新型自组装纳米颗粒，其具有较高的水溶性和良好的生物相容性，在血液中能稳定循环，可有效地被人类 细胞摄取，而后经细胞内酯酶水解释放 和 。酪氨酸激酶抑制剂是治疗 的一线药物，但残留在骨髓中的原始 干细胞 祖细胞无法被根除。有研究发现，双寡肽 偶联纳米颗粒可将 靶向输送到骨内壁龛和血管壁龛等骨髓壁龛中，消除原始的 细胞，这种骨髓定位靶向给药策略在治疗 和其他起源于骨髓的恶性血液病方面具有潜在的用途 。此外，硫化砷（）治疗 也有一定疗效，但其在中性或酸性的水溶液中很难溶解。等 制备了一种水溶性 纳米颗粒，其可下调 细胞内 和低氧诱导因子 （，）水平，致使 癌蛋白自噬降解，诱导 细胞（、和 患者骨髓原代细胞）向红系分化，改善 患者的造血功能。总结与展望 抗 白血病效果最为显著，可通过诱导细胞凋亡和自噬、抑制细胞生长等发挥作用。此外，联合其他药物治疗白血病也取得很大的研究进展，其为白血病治疗提供了更多的治疗选择。同时，研究学者致力于采用纳米技术靶向递药提高治疗效率，为白血病的靶向治疗奠定理论基础。近年来，细胞发生铁死亡一直是研究学界的研究热点，其与多种癌症具有一定的联系，治疗白血病是否与诱导细胞发生铁死亡有关的研究报道甚少，可从该角度进行深入研究，进一步明确 治疗白血病的作用机制。年第 卷第 期 参考文献 ，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，：（；），（）：，（）：，年第 卷第 期 （）：，（）：，（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，：，：（收稿日期：櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂櫂）（上接第 页）陈建雯，杨剑兵，吴双凤，等 石榴皮中化学成分及其生物学活性研究进展 化工设计通讯，（）：何宇鸿，梁敏桐，刘璐群，等 鞣花酸药理作用综述 化学工程与装备，（）：，（），（）：范高福，胥振国，刘修树，等 植物提取物鞣花酸的药理作用及制剂研究进展 基因组学与应用生物学，（）：，（）：王佳鸾，赵俸艺，张春红，等 鞣花酸提取、纯化及其生物活性研究进展 食品工业科技，（）：王恒，赵雪芹，刘欣欣，等 软膏剂常用优化方法的研究进展 中国民族民间医药，（）：彭雪花，张莎莎 中医外治法临证验案举隅 浙江中医杂志，（）：喻超，软膏剂制备及含量测定的研究进展 广东化工，（）：刘彤，王雪萌，刘黎瑶，等 当归提取物软膏剂的工艺处方研究 天津农学院学报，（）：，祁金玉，李娜坤，刘黎瑶，等 紫苏叶提取物乳膏剂的处方研究 天津农学院学报，（）：曾亚没食子乳膏的制备、质量控制及抑菌活性的研究 乌鲁木齐：新疆医科大学，国家药典委员会中华人民共和国药典 一部：年版 北京：中国医药科技出版社，：朱朋艳，乔妙，刘海杨，等铁皮石斛多糖软膏制备工艺及其质量标准研究 中国民族民间医药，（）：（收稿日期：）年第 卷第 期