建设当代临床病理学科_李挺.pdf

书书书述评建设当代临床病理学科李挺(北京大学第一医院病理科，北京100034)关键词病理学;分子病理学;数字病理 中图分类号365 文献标志码A 文章编号1671-167X(2023)02-0197-04doi:10 19723/j issn 1671-167X 2023 02 001 Corresponding author s e-mail，lixiaoting12 hotmail com网络出版时间:2023-3-310:23:41网络出版地址:http:/kns cnki net/kcms/detail/11 4691 202303021808024 html病理学是医学领域中经典而古老的学科，起源于早期尸体解剖器官形态观察，随着显微镜发明和细胞学说建立，逐渐从宏观走向组织细胞的微观形态。近一个多世纪来，病理学因揭示疾病发生发展及病变机制的核心内容，而成为医学教育基础与临床的“桥梁”学科，也因病理改变是疾病诊断“金标准”而进入临床实践。近数十年来由于生物学技术和生命科学快速进步、个体化医学和靶向治疗时代开启、生物医学与工程门类渗透融合，促进病理学朝向器官系统亚专科方向、细胞大分子分析的分子病理，以及数字和人工智慧化方向发展，成为精准医学的重要支撑学科1 2。1亚专科病理学发展疾病病理改变认识的进步、临床医学发展、生物技术革新等深刻影响了病理学，使其从单纯观察组织细胞形态改变来诊断疾病，发展为定性并定量精细分类分级诊断、多种外科标本综合评估、治疗用药预测和治疗反应评估、疾病转归预后分析等新的广阔内容领域。又由于各器官系统功能及疾病类型、临床及治疗模式的差异，催生了亚专科病理学，即以器官或疾病为中心的临床病理学。近十多年来，乳腺病理的发展诠释了亚专科病理的内涵。(1)首先体现在组织病理诊断精细化:乳腺良性和癌前病变复杂多样重叠，在病理、影像和临床均存在很大争议。大样本随访研究在本世纪初终于理清其病理病变，以及与乳腺癌发生危险性的差异，由此明确了临床处理原则，结束了长期过度治疗或治疗不足的问题;乳腺癌高度异质性、治疗手段多样化，而组织学分类远不能满足治疗预后评估需求，需要发展更加精细的组织病理评估，为治疗战略制定提供准确依据，如定量 Nottingham 分级、显微镜下精确到毫米的肿瘤 T 分期、淋巴结转移定量分类等3 4。(2)外科标本诊断评估:由于恶性肿瘤是全身性疾病，毁损性治疗逐渐趋向保守，而全身治疗得以发展。乳腺癌的治疗策略也转变为术前全身辅助治疗、对降期肿瘤施行保守切除，因此术前粗针穿刺标本全面病理诊断评估成为常规，而保乳标本边缘及残留病变预测、前哨淋巴结情况、辅助治疗反应定量评估等成为新的病理内容。(3)疾病治疗用药预测及预后评估:乳腺癌 HE2 基因扩增及其靶向治疗开启了实体肿瘤靶向治疗时代5，伴随分子遗传学进步和靶向治疗深入，乳腺癌向分子分型转化。回顾 2006 年前后，由于 HE2 检测问题为靶向药曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗筛选病人带来巨大困扰，当时在国际引起广泛关注并出台检测指南加以规范，HE2 阳性乳腺癌治疗得以获得成功。这是靶向治疗时代人类和病理学最初的治疗预测宝贵经验，而如今预测内容已更深入多样，如三阴乳腺癌 BCA 相关突变检测与PAP 酶抑制剂 olaparib 治疗、管腔型乳腺癌 PI3K 突变检测与抑制剂 alpelisib 激素受体拮抗增强治疗等。应用新技术进行分子遗传学及预测预后分析，是各亚专科病理最具挑战的内容。随着影像及微创诊疗技术的发展，针吸、穿刺活检技术等无创或微创病理检查不断兴起与普及。尿液细胞学巴黎系统、甲状腺穿刺细胞学 Bethesda 系统、前列腺癌 Gleason 分级等，各种细胞学及针芯活检组织学791北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No2Apr 2023诊断在各器官系统广泛开展、积累经验并发展成熟。介入技术在促进肿瘤早期发现同时推动了早癌治疗进步。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)基于内镜下高频电刀治疗消化道早癌，切除标本进行全面精准病理分析是 ESD 成功的关键6 7。消化道肿瘤早诊早治受到国家层面关注，笔者作为国家卫生健康委员会相关专家组组长，很荣幸地参与了ESD 标本病理规范诊断评估指南 的制定和推进工作。ESD 技术目前已发展成为包括内镜诊断-活检标本病理诊断-ESD 实施-ESD 标本病理诊断评估的系统性内容。病理亚专业化提高了临床病理交流和疾病诊疗的效率与深度，各亚专科病理与相关临床医学的交流从传统临床病理讨论会(clinical pathologic confference，CPC)发展为多学科团队(multi disciplinary team，MDT)模式8，以及跨学科的分子肿瘤委员会模式(molecular tumor board，MTB)，为患者提供更加综合多元的肿瘤相关信息，为个体化诊疗提供讨论分析平台及治疗决策，同时也为进一步医学研究提供了良好资源。2分子病理学发展生物技术高速发展和生命科学理论不断刷新，推动医学向分子时代转化，也催生了分子病理学。传统组织细胞形态的疾病分类作为治疗基础，在临床、治疗反应及转归上存在明显异质性。随着生物学技术发展几次浪潮的冲击，尤其高通量技术的诞生，甚至可对细胞进行全套分子综合分析，使学者们认识到疾病尤其是肿瘤，其本质为基因组异常;基因组高度复杂多样性，包含从细胞克隆相关遗传背景、不同致病源突变谱差异，直到发展进程中时空和微环境变化的基因组重塑等。异质性存在于肿瘤、亚型及个体间，总体基因水平上没有两个完全相同的肿瘤，同一肿瘤不同标本可有不同，反之由于致病基因突变的选择性，不同个体或肿瘤又可发生相同驱动突变9。在肿瘤系统治疗领域，针对特异性驱动基因突变的细胞重要通路活性抑制治疗、DNA 损伤修复缺陷及联合致死理论与 PAP 酶抑制剂治疗、免疫编辑理论与免疫 checkpoint 阻断治疗等新理论新技术不断涌现;肿瘤平行发展理论及肿瘤循环标志物、循环肿瘤细胞和 DNA 的液体活检技术等10，这些颠覆性理论和技术进步对传统病理学产生了巨大影响，全面拓展了病理学的内涵，使病理学从疾病诊断纵深到治疗指导、疗效评估和预后监测。精准医疗时代分子病理的任务即采用分子技术对疾病进行稳定分类和预后分层;为靶向治疗用药筛选病人，以达到副作用少与治疗效果好的最佳匹配;分析治疗反应或耐药、复发转移监测等。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)可作为现代肿瘤诊疗进步的范例11。NSCLC 是高发和病死率最高的癌种，以手术及放化疗为主的传统手段效果有限。2011 年肺腺癌国际多学科分类出台，反映了围绕该领域诊疗理念的变化，其中靶向治疗用药预测分子诊断成为核心内容。自发现肺腺癌 EGF 基因突变、ALK 易位及相应靶向治疗获得成功以来，相继发现 ALK、OS1、C-MET、ET、NTK 易位，BAF、HE2 突变及其靶向治疗进展，免疫检验点分子、继发耐药突变等，这些分子改变已成为 NSCLC 治疗指导的常规检测内容。NSCLC领域的进步为恶性肿瘤诊疗提供了全新理念12，即治疗分层与精准用药、疗效生存与生活质量平衡、治愈与带瘤生存等，而分子诊断参与到全过程中。除肿瘤外，一些自身免疫疾病和病因不明慢性疾病的基因分析、感染疾病病原微生物宏基因组分析13 等也在临床开展。分子病理学的产生和发展使古老的病理学焕发了新生。在技术层面，分子技术的核心是基于分子生物学技术的核酸检测。从传统 PC 技术单引物突变检测、多通量实时定量 PC，到高敏感数字 PC;由经典 Sanger 测序到高通量平行测序;从单基因到系列基因panel 突变分析，甚至全基因组、表达谱、表观遗传学多平台综合图谱分析等。病理分子实验室采用高效率、高通量技术的同时，更加追求经济和实用化、实验室管理和检测流程规范标准化。北京大学第一医院病理科实验室对 NSCLC 组织进行相应基因突变检测，经历了从免疫组化、FISH、PC 等单基因单突变检测组合，到常规 13 基因小 panel NGS 检测，方法越来越高效实用，费用也很大程度上被降低14。3数字化病理学发展21 世纪以来，信息与生物工程技术渗透到医学领域，病理学发展也进入数字化时代15。数字切片为病891北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023理图像存贮、传输及数字化分析奠定了基础。从静态照片到完全复制显微镜下切片图像，远距离控制显微镜视野、放大倍数及调焦等，通过服务器存取或上载到局域网，图像分辨率也达到与实际镜下接近，最终实现了远程病理诊断，这些技术在如我国这样医疗水平尚不均衡的国家具有很大社会意义。随着深度学习理论的突破，人工智能(artificial intelligence，AI)技术快速发展并涉足医疗尤其是形态图像领域并取得惊人成果。目前，AI 在数字扫描切片基础上进行病理图像识别还处于初步探索阶段，探索主要集中在两方面，一方面针对形态简单而工作繁琐的内容进行辅助诊断技术研发，如结核病病理诊断的关键是寻找到病变中数量稀少而直径仅 1 m 的结核杆菌，工作繁重犹如大海捞针，漏诊率高，通过机器学习识别结核杆菌特殊着色和形态、利用 AI 高效而客观的特点，可以很大程度提高检出率，本课题组创建的 TB-Finder AI 辅助诊断工具，在科室的日常工作中被高度依赖16;另一方面，针对专业化较强、意义重大的定量诊断，基于深度学习创建 AI 辅助诊断系统，可使诊断更客观均衡，本课题组正在研发的前列腺癌 Gleason 组织学分级辅助诊断系统，期望能够智能区分 3、4、5 级及良性病变。在与其他病理技术的结合应用研发中，AI 也在发挥其技术优势17，如基于肿瘤内淋巴细胞免疫表型分析开发的智能化结直肠癌免疫评分系统已在欧美国家临床指导治疗预后。而整合组织图像、影像学以及其他临床指标和多组学的多模态分析正在兴起，在未来病理领域应用中有异常广阔的前景。4中国临床病理学进步与发展作为重要和核心的平台学科，在国际上普遍的医院建设系统中，临床病理学科发展建设、人才培养、质量管控等软硬件建设均十分健全，而在我国较长历史时期，临床病理队伍和病理科建设、行业情况却处于相对落后状态，其原因除了社会及经济发展限制外，我国医学教育体系中存在的病理学科设置问题、行业内缺乏科学系统的培训制度等是重要因素。在国际上主要的医学教育体系中，病理与其他临床学科一样设置有医学博士(MD)学位，医学院毕业后经 3 5 年住院医师或专科医师培训，成为具有相应资格的病理医生18。而我国医学学科分类沿用了个别国家的模式，将病理与病理生理并类归于基础医学下的二级学科，研究生培养授予科学学位，而在临床医学门类下缺乏病理二级学科及相应专业学位，但由于病理在疾病诊断中的重要作用，医院内又设置有病理科。由于我国临床医学长期缺乏系统性住院医师培训制度，病理医生在各级医院中采用以师傅带徒弟的教学模式，成长缓慢。虽在一些大型医学院的教学医院，病理作为独立门类有住院医师培训制度，但却缺乏专业学位授予资格。这些学科设置问题和制度缺失长期以来严重影响病理人才培养和学科发展，而在精准医疗时代到来之时，病理不能适应新形势发展，一度成为我国医疗发展的瓶颈。我国病理学界几代学者为改变病理学科设置问题进行了不懈努力，但由于有关制度建立在早年国家教育管理规定基础上，难以改变。由于许多新兴学科涌现，20092012 年国家教育管理部门相继出台一系列文件，对学科目录设置和学位授予管理进行了改革。2012 年 3 月在北京大学研究生院医学部分院和北京大学医学部教育处推动和领导下，启动了包括临床病理在内新增 5 个二级学科的申报工作，由笔者作为学科带头人，北京大学第一医院病理科为基地并联合北京大学临床病理学科群，在中国率先完成“