鞣花酸药理作用的研究进展_曾屾.pdf

常熟理工学院学报（自然科学）Journal of Changshu Institute of Technology（Natural Sciences）第 37 卷第 2 期2023 年 3 月Vol.37 No.2Mar.,2023鞣花酸药理作用的研究进展 曾 屾1,2，顾志良1（1.常熟理工学院 生物与食品工程学院，江苏 常熟 215500；2.苏州大学 药学院，江苏 苏州 215000）摘要：鞣花酸是一种多酚物质，广泛存在于多种植物中，具有抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗病毒、保护肝脏及心血管等多种药理作用 本文在查阅近二十年文献的基础上对鞣花酸药理作用进行综述，以期进一步开发鞣花酸在临床上的应用 关键词：鞣花酸；药理作用；抗氧化；抗肿瘤；肝脏保护；心血管保护中图分类号：R961 文献标志码：A 文章编号：1008-2794（2023）02-0072-06收稿日期：2022-09-18通信作者：顾志良，教授，博士，研究方向：动物功能基因组学，E-mail：鞣花酸（EA）是一种天然的多酚化合物，在水果中以鞣花单宁的形式存在蓝莓、覆盆子、草莓和黑莓中EA 含量在 0.942.4 mg/100 g 之间 1 肠道微生物可以将水果中的鞣花单宁代谢为鞣花酸以供机体吸收利用 2 鞣花酸具有抗氧化、抗癌、肝脏保护和心血管保护等多种药理作用1 抗氧化作用鞣花酸在体内外实验中均显示出抗氧化活性 四种体外氧化测定法：DPPH 测定法、FRAP（三价铁还原/抗氧化能力）、NO 清除测定法和超氧化物清除测定法均显示鞣花酸具有很强的抗氧化能力 3 活性氧包括ROS 和 O ，是引起细胞和机体氧化应激的主要因素 鞣花酸可以通过清除 O 来发挥抗氧化作用，改善氧化剂诱导的氧化应激 4；还可以降低细胞的 ROS 水平，保护细胞免受氧化应激引起的线粒体功能障碍、凋亡和坏死 5 Pardo-Pea K等人的研究表明鞣花酸可以减轻SE（大鼠癫痫持续状态）引起的氧化应激及脑损伤 6 Keap-1（Kelch 样 ECH 关联蛋白 1）-Nfr2（核因子 E2 相关因子）是调节机体氧化与抗氧化平衡的一条重要通路 正常状态下，Nfr2 作为一种核转录因子存在于细胞质中，Keap-1 通过与之结合起负性调控作用 当Nfr2被激活时，能与Keap-1解离并从细胞质游离到细胞核发挥作用 鞣花酸可通过miR-223/eap1-Nrf2途径降低 ROS 和 O 的产生，下调 MDA（丙二醛）水平，上调 SOD（超氧化歧化酶）活性来预防高糖诱导的 HepG2细胞氧化应激和胰岛素抵抗 7 Keap-1-Nfr2 通路的激活可以引起下游的抗氧化酶基因表达的增加，如 HO-1（血红素氧合酶 1）、SODEA通过调节人角质形成细胞中的keap1-Nrf2 系统，从而增加抗氧化酶HO-1、SOD的表达，进而减轻由UVA诱导的 HaCaT 细胞的氧化损伤 8 Li 等人的研究也表明，鞣花酸可激活 Nrf2 的核易位和抑制 NF-b（核因子 B）信号传导，并增加 HO-1 和 SOD 的表达从而对神经元细胞产生保护作用 9 同时鞣花酸通过抑制NF-B 活化和炎性细胞产生来抑制氧化应激，保护 Wistar 大鼠免受环磷酰胺诱导的急性肺损伤 10 DOI:10.16101/32-1749/z.2023.02.008第 2 期73鞣花酸通过抑制脂质过氧化提高 SOD、CAT（过氧化氢酶）和 GSH-px（谷胱甘肽过氧化物酶）等抗氧化酶的活性来发挥其抗氧化作用 研究表明，口服鞣花酸可以预防由异丙肾上腺素诱发的心肌梗死氧化应激鞣花酸还可恢复异丙肾上腺素诱发的心肌梗死大鼠的病理心电图模式，调节动脉血压和心率 实验结果显示鞣花酸可以显著降低心肌梗死大鼠的脂质过氧化作用水平，并提高机体抗氧化水平 11 对经 AlCl3处理或 辐照的大鼠灌胃鞣花酸可以显著降低 MDA 和 PCC（人凝血酶原复合物）水平，增加CAT、GPx 和 SOD 活性以及 GSH 含量 12 Trk G 等人的研究表明鞣花酸可以通过抑制脂质过氧化和增加抗氧化酶的活性对环孢素诱导的雄性大鼠氧化应激相关的睾丸和精子损伤起保护作用 经鞣花酸治疗后的大鼠附睾中精子浓度较模型组显著升高 13 此外，在 MTBE（甲基叔丁基醚）存在下，血红蛋白的结构和功能会受到活性氧干扰，而鞣花酸可以抵消ROS 对血红蛋白结构和功能的有害作用 14 2 抗肿瘤作用化学合成药物可通过抑制增殖、促进凋亡来有效治疗癌症，但其往往有很强的副作用 近几年的研究发现包括鞣花酸在内的一些天然活性物质具有抗增殖、促凋亡的特性鞣花酸可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和诱导肿瘤细胞的凋亡来发挥抗癌作用 它可剂量依赖和时间依赖性诱导人成神经细胞瘤细胞线粒体去极化和激活 caspase-9（半胱天冬酶-9）和 caspase-3（半胱天冬酶-3）发生 DNA 片段化，最终使人成神经细胞瘤细胞凋亡 15 研究表明，鞣花酸用于治疗由 DMH（二甲肼）诱导的大鼠结肠癌，它可以抑制 PI3K（磷脂酰肌醇激酶）/AKT（氨酸苏氨酸蛋白激酶）通路的活化，导致下游抗凋亡蛋白 Bcl-2（B 淋巴细胞瘤-2）基因的表达，促进凋亡蛋白 Bax（BCL2 关联 X 蛋白）及 caspase-3 的激活，从而引起 Cytc（线粒体细胞色素 C）的释放来诱导结肠癌细胞的凋亡 16 Qiu 等人发现在鞣花酸诱导 T24 细胞凋亡的进程中，p38 MAPK（p38 丝裂原活化蛋白激酶）、MEKK1（细胞外信号调节激酶 1）和 c-Jun（氨基末端蛋白激酶）的磷酸化水平降低，而 Caspase-3 被激活，PPAR-（过氧化物酶体增生激活受体 ）蛋白表达增加 17 鞣花酸可以通过抑制 Akt、Shh（音猬因子）和 Notch 通路来抑制胰腺癌细胞的生长、血管生成和转移，并抑制促血管生成的 IL-6（白细胞介素 6）、IL-8（白细胞介素 8）和 VEGF（血管内皮生长因子）的产生，以及侵袭性的 MMP-2（基质金属蛋白酶-2）和 MMP-9（基质金属蛋白酶-9）的产生，从而阻止肿瘤微环境中致癌介质的产生 18 鞣花酸可通过抑制总DNA及RNA的表达，提高总蛋白表达抑制细胞增殖和诱导其凋亡来治疗由DEN（二甲基亚硝胺）引起的肝癌 19 鞣花酸还可通过调节细胞周期来诱导细胞凋亡 Larrosa等人发现鞣花酸可以通过下调 cyclin A（细胞周期蛋白 A）、cyclin B1（细胞周期蛋白 B1）和上调 cyclin E（细胞周期蛋白 E）使细胞周期停滞在 S 期，从而激活 capase-8（半胱天冬酶-8）、capase-3 和 capase-9，诱导人结肠腺癌 Caco-2 细胞凋亡 2 3 肝脏保护作用鞣花酸可通过增加血清中 AST（天冬氨酸转氨酶）、ALT（丙氨酸氨基转移酶）、ALP（碱性磷酸酶）和 GGT（-戊基淀粉转移酶）的活性，降低 MDA、NO 表达来减轻丙戊酸引起的大鼠肝损伤 20 Mehrzadi 等人发现，灌胃30 mg/kg 的EA可以治疗由亚砷酸钠诱导的Whister大鼠肝脏损伤 其作用机制为增加AST、ALP和ALT浓度及肝脏中的 GSH 含量，上调肝脏 SOD 和 GPx（谷胱甘肽过氧化物酶）mRNA 的表达 21 鞣花酸也可通过增强抗氧化防御系统和抑制炎症反应来防御 D-GalN/LPS（D-氨基半乳糖/脂多糖）诱导的肝损伤 鞣花酸可抑制模型大鼠的 NF-B（核因子 B）化以及 TNF-（肿瘤坏死因子-）水平，诱导 Nrf2和 HO-1 的表达 22 鞣花酸还可以作为抵抗铁过载引起的肝毒性的保护药物 其体外铁螯合能力可以治疗瑞士白化病小鼠铁超负荷诱导的肝毒性 23 曾屾，等：鞣花酸药理作用的研究进展常熟理工学院学报（自然科学）2023 年744 抗菌抗炎作用鞣花酸可通过抑制啮齿类动物柠檬酸杆菌的过度生长，调节菌群平衡并限制病原菌向体腔的扩散和败血症的发展,保护肠黏膜的屏障来缓解感染性结肠炎的小鼠模型中的结肠损伤 24 沙门氏菌是全球引起细菌性腹泻的最主要原因之一，并会引起严重中毒，Wafa 等人的研究显示鞣花酸对肠炎沙门氏菌有抑制作用 25 研究表明，石榴多酚提取物鞣花酸可抑制由临床分离的致病性金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长 26 鞣花酸对各种炎症均具有很好的治疗作用，可通过抑制 MMP-13（基质金属蛋白酶-13）、ADAMTS5（血小板反应蛋白解整合素金属肽酶 5）、COX-2（二型环氧化酶）和 INOS（诱导型一氧化氮合酶）的表达及降低NO、PGE2（前列腺素 E2）、TNF-和 IL-6 的分泌，来减轻由 IL-1（白细胞介素 1）刺激引起的人软骨细胞炎症 27 膳食补充鞣花酸可以通过抑制 p38 MAPK 磷酸化及 NF-B 介导的转录激活和 IB（核因子 B 抑制蛋白）降解来保护慢性 DSS（双琥珀酰亚胺辛二酸酯）诱发结肠炎的实验模型大鼠 28 鞣花酸亦可减轻砷诱导的神经炎症和线粒体功能障碍相关的细胞凋亡 29，预防 TBI（创伤性脑损伤）诱发的认知、学习和记忆缺陷以及颅脑外伤后的脑部炎症 30 Du 等的研究显示石榴皮多酚可通过抑制 MAPKs（丝裂原活化蛋白激酶家族）、ERK（细胞外调节蛋白激酶）、JNK 和 p38 的 激活来抑制 LPS 诱导的 RAW264.7 巨噬细胞炎症 31 Gil等人的研究表明鞣花酸可以通过激活STAT1、STAT3、STAT4/JAK1和JAK2通路来减轻TNF-/IFN-（干扰素）诱导的 HaCaT 角质形成细胞的炎症反应 同时动物实验表明它可以改善 Dfe 诱导的 AD（特应性皮炎）小鼠模型的炎症反应，如：皮肤损伤、瘙痒、糜烂、水肿和干燥 32 5 心血管保护作用心血管疾病是一种常见的临床疾病，往往发生在高龄人群中 它对人类健康造成严重的威胁，是许多国家高龄人群死亡的主要原因鞣花酸可抑制 PDGF-BB（人血小板衍化生长因子-BB）诱导的血管平滑肌细胞增殖 实验表明，饮食中添加 2%鞣花酸可显著减轻由糖尿病引起的动脉弓中层厚度增加以及脂质和胶原沉积，预防由链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠形成动脉粥样斑块 33 血管内皮损伤与许多血管疾病有关，包括心血管疾病，如高血压、动脉粥样硬化 动脉粥样硬化斑块的形成是通过激动剂如 oxLDLs（氧化的低密度脂蛋白）诱导炎症开始的内皮细胞黏附分子表达的增加促进白细胞黏附以及迁移进入内皮下层 白细胞侵入内皮下间隙后，促炎细胞因子和生长因子分泌增多，作用于内侧平滑肌细胞，使它们由静止状态变为迁移状态，并大量增殖合成过量的胶原蛋白，损害了血管顺应性和内皮完整性，最终导致动脉粥样硬化中新内膜的增厚 鞣花酸可通过抑制 ROS 生成和激活 PI3K/Akt/eNOS（一氧化氮合酶）途径，进而激活 NF-B，抑制促凋亡信号转导，从而抑制 oxLDL 诱导的内皮细胞凋亡 34 尿石素和鞣花酸能减少 THP-1（人单核白血病）细胞对脐静脉内皮细胞（HUVEC）的黏附及 sVCAM-1（人血管内皮细胞黏附分子-1）和促炎细胞因子 IL-6 的分泌 尿石素 C、尿石素A 和 B 以及鞣花酸的组合降低了 THP-1 衍生的巨噬细胞中胆固醇的积累，但它们不能促进胆固醇外流 35 PAH（肺动脉高压）是由于血管细胞过度生长和炎症浸润引起的一种血管病 鞣花酸可以通过剂量依赖性地降低大鼠血清及肺中炎症因子的含量，并下调 NLRP3（NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3）信号通路来改善 MCT（中链甘油三酯）诱导的 PAH 大鼠的血流动力学、右心室肥大和肺血管重构 36 NO 是血管内皮细胞响应生理和病理刺激的一个重要信号分子，它可以介导血管舒张和收缩，维持血管张力和调节血压 NO缺乏引起的内皮功能障碍是原发性高血压的原因之一 研究显示，给L-NAME（N-硝基-L-精氨酸甲酯）诱导的高血压模型大鼠灌胃 4 周鞣花酸后，其高 SBP（收缩压）、HVR（后肢血管阻力）和 HR（心率）均有显著降低 同时血浆中的 MDA 水平降低，NO