倪海雯基于癌毒病机整合治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤经验_孔祥图.pdf

2023年2月第29卷第2期February.2023 Vol.29 No.2弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是一种侵袭性淋巴瘤，主要发病人群为老年人，诊断时的中位年龄为66岁，1/3的患者在75岁时被确诊1-2。60岁以上是DLBCL的不利预后因素，并被纳入国际预后指数（IPI）3-4。即使接受标准剂量利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）4-5，55岁以下患者的5年相对生存率为78%，而65岁以上患者仅为54%1。在诊断后2年实现无事件生存可使年轻患者的预期寿命正常化，但老年患者即使在5年后也会复发，出现超高死亡率6。此外，西方国家数据显示高达25%的老年人在诊断DLBCL后没有接受任何免疫化学治疗7-9。因此，老年DLBCL患者的疾病不良生物学特征、基础健康状况及化疗后期毒性的相互作用等因素，为目前治疗带来诸多困难10。在我国，由于治疗及随访依从性差等问题，本病的总体生存率低于发达国家8。既往研究显示中医药治疗肿瘤具有降低化疗毒副反应、改善患者证候、提高生活质量、降低医疗成本等优势11-12。如何将中西医的优势疗法、创新药物及治疗理念有机地进行整合，在恶性肿瘤治疗的全过程中予以实践和不断优化，以进一步提高恶性肿瘤治疗的有效性及安全性，是现代医学所面临的挑战性任务。国医大师周仲瑛教授结合多年辨治恶性肿瘤的临床经验，于20世纪90年代率先提出了“癌毒”病机理论，在促进中医肿瘤病机及治疗方面发挥了关键作用。同时其建立了复合病机、化痰祛瘀、消癌解毒、助阳消阴等癌毒病机的核心理念，力主“复法”制方指导临床辨证和治疗。基于“癌毒”病机理论，运用上述方法治疗各种实体肿瘤具有明显的疗效13-16。倪海雯教授为周仲瑛教授学术传承人，第四批全国优秀中医人才，江苏省第二批次优秀青年中医人才，江苏省第九批次六大高峰人才，江苏省第五期333第三层次高层次人才，长期致力于恶性淋巴瘤的基础与临床研究，并率先开展基于癌毒病机理论体系中西医整合治疗恶性淋巴瘤17。笔者为倪海雯教授团队成员，跟随其临证十余载。本团队结合新药时代精确分层、老年评分、全过程管理的理念，针对现实世界中老年DLBCL难点，优化临床辨治要点及对策，以期为本病的治疗提供新的思路和方法。1病因病机1.1首因难求，重在第二病因人身百病，多有形可征、有因可寻。“审证求因”是辨证的基础，论治的依据。产生疾病的重要中间环节是病理因素，它决定疾病的性质、演变及转归。国医大师周仲瑛教授称之为“第二病因”。第二病因包括痰、饮、水、湿、浊、瘀、火、毒等因素。第二病因的产生及致病均有规律可寻，临床上如特定病因的证据不足，第一病因难以溯源，可根据临床表现重点确定第二病因，以明确辨证方向。DLBCL倪海雯基于癌毒病机整合治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤经验*孔祥图1，朱新宇2，白洁2，陈晓丽1，于慧1，朱垚3，倪海雯1（1.南京中医药大学附属医院，江苏南京210029；2.南京中医药大学，江苏南京210029；3.南京中医药大学国医大师周仲瑛工作室，江苏南京210029）摘要总结倪海雯教授基于癌毒病机整合治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤的经验。老年弥漫大B细胞淋巴瘤以癌毒病机为核心，临证常见“痰、热、瘀、毒、虚”五大病机要素，且多种病机相互兼夹、转化、复合为患。倪海雯教授论治老年弥漫大B细胞淋巴瘤以消癌解毒贯穿始终，采用“分期整合，减毒增效”，复法大方多环节增效，与化疗药、靶向药等西药及虫类药等中药有机结合，同时注意顾护正气，标本兼顾。附1则典型病案。关键词老年弥漫大B细胞淋巴瘤；癌毒学说；病机辨证；整合医学；倪海雯；名医经验中图分类号R249.8文献标识码B文章编号1672-951X（2023）02-0207-04DOI：10.13862/43-1446/r.2023.02.041引用：孔祥图，朱新宇，白洁，陈晓丽，于慧，朱垚，倪海雯.倪海雯基于癌毒病机整合治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤经验J.中医药导报,2023,29(2):207-210.*基金项目：第四批全国中医优秀人才研修项目（国中医药人教发 2017 24号）；江苏省卫生健康委科研项目（ZD2021040）；江苏省六大人才高峰项目（RJFW-40）；江苏省“333高层次人才培养工程”（2018III-0121）；江苏省科技型企业技术创新资金资助项目（BC2015022）通信作者：倪海雯，E-mail：2072023年2月第29卷第2期February.2023 Vol.29 No.2多归属于中医学中“痰核”“恶核”“石疽”等范畴，倪海雯教授认为DLBCL第一病因较难溯源，因此病因的重点在于第二病因。淋巴结增大多与痰有关，所谓“无痰不成核”，痰的起因多由外感六淫、内伤七情、饮食劳倦等导致肺、脾、肝、肾、三焦、膀胱等脏腑气化功能失常，使水湿内停而成。或与寒湿相凝，或与热毒相结，甚至产生他邪，痰饮停滞，凝结血液成瘀，耗伤气血，临证常可见痰、热、瘀、毒、虚。痰凝日久，邪气积聚，难以祛除，结聚成块，变生癌毒，形成“痰核”，且常兼夹他邪，走注弥散，外损肌表皮肤，内伤脏腑经络，充斥上下内外，流散广泛，损伤脏腑功能，耗伤气血津液，病势凶猛，发展迅速，胶着难解18。1.2虚实相兼，病机复合错杂本病病性多为本虚标实，病位涉及脏腑主要为脾、肺、肝、肾。因痰之为病，随气升降，无处不到，或停于肺肾肝脾，或流注筋肉关节，从而导致多部位病变。本病初期，脏腑气血初伤，症见痰核小、较软可动者为病轻；病程日久，痰瘀凝结，耗气伤血，症见痰核渐大、坚硬不移者为病重；疾病晚期，气血两伤、阴阳俱损，症见形体消瘦、面色萎黄、卧床不起则属病危，治之难矣。同时痰之为病，随气升降，无处不到，或留着肌肤，走窜筋骨，或内陷脏腑，故范围广，容易播散蔓延，病势难以控制。倪海雯教授认为老年DLBCL患者正气亏虚明显，癌毒肆意生长，变生他邪，癌毒与痰、热、瘀等多种病理因素胶结为患，导致多种单一病机兼夹、转化、复合为患，符合周仲瑛教授提出的“复合病机”。癌毒长期蓄积体内，并弥散流注他处。2以癌毒病机为核心的辨证特色2.1癌毒核心，贯穿病程始终癌毒是毒邪之一，是恶性淋巴瘤的最主要致病因素，贯穿病程始终。金匮要略心典 言：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。”“癌毒”包含两大类不同的内容：一类是各种致癌因子，一类是各种癌变细胞19。倪海雯教授认为放射性物质、丙型肝炎病毒、EB病毒等与老年DLBCL发病机制密切相关的因素，均可归属于“癌毒”范畴。老年DLBCL的癌毒病机表现不同于实体瘤的“结毒”，而是以“流毒”为主，性专善行，易顺气血经络流注走窜至远处脏腑组织，在至虚的地方肆意生长，或隐匿，或暴戾，损伤脏腑功能20。正气与癌毒的竞争决定了疾病的进展速度，但老年患者正气已衰，邪盛正伤，气血阴阳失衡，临床上常以脏腑病变为主要表现，如脾失健运、胃失和降所致消化道症状。故癌毒更加肆意生长，侵袭人体各部位，气血津液日渐虚弱，积重难返。2.2三毒并行，亦有主次之分倪海雯教授多年临证观察发现老年DLBCL的常见病理因素多为痰毒、瘀毒、热毒，但亦有主次之分。痰有“有形之痰”与“无形之痰”之分，流注腠理百骸、肢体经络的痰邪多为无形之痰。痰毒为主的患者多以无形之痰为主，临床常见皮下肿块、口黏不欲饮、淋巴结肿大等症。瘀有“脏腑之瘀”与“经络之瘀”之别，经络之瘀多为跌仆损伤所致。瘀毒为主的患者多属脏腑之瘀，临床常见痛有定处、刺痛明显、皮下瘀斑、舌质紫暗、舌下络脉青紫等症。热有内、外、虚、实不同，外热常为外感所致，内热多属内伤引发，实热见于气滞、血瘀、痰凝、湿阻等郁而化热，虚热发于气血阴阳亏虚之后。热毒为主的患者属内热之毒，多虚热、实热夹杂，临床常见自觉身热、皮肤瘙痒、小便短赤、大便偏干等症。临证治疗需要区分三毒主次不同，遣方用药对应的权重亦应对证调整。2.3虚损之候，气血阴阳有别虚损证候在老年DLBCL患者中较为常见，临床常见气虚、血虚、阴虚、阳虚。若患者兼气虚，常可见疲劳乏力、气短懒言、易于外感、夜尿频多等症；若兼有血虚之候者，常可见面色少华、心悸不宁、夜寐多梦、经少闭行、头昏善忘等症；若兼有阴虚之候者，常可见口干咽燥、五心烦热、腰膝酸软、头晕耳鸣等症；若兼有阳虚之候者，常可见畏寒怕冷、四肢不温、面色白光白等症。倪海雯教授结合癌毒病机认为老年DLBCL患者的虚损之候每多兼夹，临床常见气血两亏、气阴不足、气虚阳弱、阴血亏耗、阴阳两虚等复合证候，因此在应用补益之品时，须相时而动，见候定法，药随证转。3以整合治疗为原则的用药特点3.1消癌解毒，区分兼夹病邪基于周仲瑛教授癌毒病机理论，倪海雯教授结合多年临证经验认为消癌解毒是老年DLBCL的核心治法。该病为全身性疾病，病机复杂，证型多样，治疗时应以消癌解毒贯穿疾病始终，以复合病机阐释兼证，以数法数方复合并用、有机结合达到多环节增效21。同时该病的治疗还应分清标本缓急，明辨虚实寒热，把握用药主次。倪海雯教授临证发现癌毒常兼夹痰、热、瘀等邪气而生，耗损气血，因此，应结合痰、热、瘀不同的病理因素辨证用药，使毒无所附，易于祛除。如：兼夹痰邪，使用海藻、昆布、陈皮、半夏等祛痰消癌；兼夹热邪，使用半边莲、半枝莲、猫爪草、栀子、野菊花、蒲公英等清热解毒；兼夹瘀邪，使用丹参、川芎、三棱、莪术等化瘀散结，破瘀消癥，祛瘀生新。倪海雯教授根据老年DLBCL患者“痰、热、瘀、毒、虚”五大核心病机要素，自拟消癌解毒方加减。消癌解毒方药物组成：鳖甲、土鳖虫、三棱、莪术、浙贝母、僵蚕、太子参、茯苓、白花蛇舌草、半枝莲。方中鳖甲、土鳖虫化痰搜剔解毒，三棱、莪术化瘀解毒，浙贝母、僵蚕化痰解毒，白花蛇舌草、半枝莲清热解毒，太子参、茯苓健脾益气化湿。临证根据兼夹病邪有所侧重。3.2善用虫药，同时顾护正气周仲瑛教授擅用虫类药消癌解毒。虫类药入络搜邪，破血逐瘀，既可针对“久病入络”，药力不及的邪入络脉之虞，也可解决“久病多瘀”，病久血滞血瘀之患。虫类药常有小毒、中毒、大毒不等，应用虫类药治疗老年DLBCL，可起到“以毒攻毒”之效。且周仲瑛常言虫类药物自身有“强壮之功”，部分虫类药亦可增强扶正功效，起到泻中有补、提高免疫的作用。常用扶助正气的虫类药有冬虫夏草、露蜂房、蛤蚧等，常用消癌散结的虫类药有壁虎、土鳖虫、水蛭、地龙、全蝎、蜈蚣等，临床需结合药性及归经选择使用。倪海雯教授临证谴方用药时提出需结合老年患者正气亏虚的特点，注意顾护正气。如清热解毒药需辨证使用，不可久用，以免伤正；化瘀解毒药忌大量峻猛，以免耗伤气血；消癌解毒需结合健脾补肾，以标本兼顾，防耗气伤津，可以黄芪、白术、党参等补益脾气，以熟地黄、石斛、女贞子等滋肾益精。3.3分期整合，兼顾化疗方案整合治疗的重要治疗原则就是：着眼现代医学的疾病分期，综合患者的病理检查、免疫组2082023年2月第29卷第2期February.2023 Vol.29 No.2化等多方面现代医学诊断结果，兼顾患者现代医学标准治疗路径，结合化疗药物可能产生的潜在损伤，发挥中药减毒增效、提高免疫、消癌解毒不损正气的独特优势，遵循癌毒学说的特色思想，从而在老年DLBCL的整合医学方面构建特色有效方案。倪海雯教授认为，若化疗期患者胃纳差、大便或干或溏、舌苔厚腻，应治以健脾扶正为主，佐以化痰解毒，同时顾护脾胃亦尤为重要。化疗间歇期患者常见疲倦乏力，正气未复，则应治以扶正固本，培补脾胃，益肾填精，并加用清热解毒类药物。化疗后期患者常合并口咽、肛周感染，血细胞减少，肝功能损伤等临床表现，可酌用解毒清热之品以清化热邪，减轻或重建由化疗所致的免疫抑制和骨髓抑制。治疗平台期患者体质逐渐恢复，此时应逐渐加大消癌解毒的中药剂量以预防复发。4典型病案患者，女，70岁。2019年3月23日初诊。主诉：胃脘部不适4个月余。患者4个月前无明显诱因出现胃脘部不适，伴有低热、盗汗、消瘦，未重视。2019年1月5日突发呕血，量多色鲜红，遂至当地医院就诊。检查胃镜，胃窦部病理示：肿瘤细胞表达CD20（+），CD3（-），CD10（-），Bcl-6（+），Bcl-2（+