慢性心力衰竭患者运动不耐受的原因及机制研究进展_彭媛.pdf

中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.2慢性心力衰竭患者运动不耐受的原因及机制研究进展彭媛1楚新梅2王正珍1闫艳3吴桐1王艳11 北京体育大学运动医学与康复学院（北京 100084）2 北京大学第三医院海淀院区心内科（北京 100080）3 广西大学体育学院（南宁 530004）摘要运动耐受力下降是慢性心力衰竭患者的主要症状，但对于其影响因素及相应机制尚缺乏系统性总结。本文对国内外关于心力衰竭患者运动耐受力的相关研究进行梳理，就心储备功能、肺储备功能、身体成分及骨骼肌功能等对心力衰竭患者运动耐受力的影响及机制进行文献综述，以期为后续心衰患者康复训练方案的制定和康复训练方式的选择提供参考依据，推动体医融合和非医疗干预在心力衰竭患者中的应用。关键词心力衰竭；运动不耐受；峰值摄氧量；机制慢性心力衰竭是一个全球性的公共卫生问题，预计会随着人口老龄化而大幅增加1。心力衰竭的症状可能与运动耐受力下降、呼吸困难和疲劳等相关，常用管理策略包括采用药物疗法和植入式设备来调节心脏功能。但心力衰竭仍然无法治愈，患者预后不良且死亡率高1。运动不耐受是慢性心力衰竭患者的主要临床表现，不同射血分数的患者都会表现出运动能力不足，但关于中枢神经和周围神经因素对运动不耐受的影响机制并没有完整的总结，且有效的治疗方法也尚不明确2。根据美国心脏协会关于运动标准的声明3，以峰值摄氧量（peak oxygen uptake，VO2peak）低于预测值的75%来定义心力衰竭患者的运动不耐受4。心肺运动试验、测得的VO2peak是评价心衰患者运动能力的金标准，同时，6 分钟步行测试（6-min walk test/6-minwalk distance，6MWT/6MWD）可以提供患者日常活动的可靠信息，也被广泛用于运动耐受力的评估5。有大量研究表明，心力衰竭患者VO2peak的下降与心储备功能不足和心外储备功能受损相关6-10；也有许多研究证明，肥胖、内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）含量过高和肌间脂肪比异常会影响心衰患者VO2peak与 6MWT11-15。Haykowsky 等研究证明，静息到峰值动静脉血氧含量差的变化是预测VO2peak的最强独立因子，这预示着外周非心脏因素是心衰患者运动不耐受的重要原因9。本文通过中国知网、万方、Web ofScience、PubMed、Embase等数据库，采用心力衰竭、运动不耐受、峰值摄氧量、心储备、肺储备、身体成分以及骨骼肌等中文检索词，heart failure，exercise intolerance，VO2peak，cardiacreserve，pulmonaryreserve，body mass，skeletal muscle等英文检索词进行文献检索（检索时间截止到2022年2月），从心储备功能、肺储备功能、身体成分及骨骼肌功能这四个方面，对近些年来关于慢性心力衰竭患者运动耐受力影响机制的随机对照试验研究文献进行梳理总结，通过 VO2peak或6MWT/6MWD指标来评价运动耐受力的变化，以期为后续心衰患者康复训练方案的制定和康复训练方式的选择提供参考依据。1 心储备功能不足对心衰患者运动耐受力的影响1.1 心衰患者心储备功能不足的表现及机制心衰患者心储备功能不足的表现及机制心储备功能受损是心力衰竭患者运动耐受力下降的重要原因。左室收缩功能障碍和舒张功能障碍以及心脏变时性功能不全都被认为与心衰患者运动不耐受密切相关16，17。Batalli等证明，心衰患者运动能力与左心房收缩功能损伤的严重程度相关，射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的左心房扩大程度和射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserced ejection fraction，HFpEF）患者的纵向收缩期缩短是运动耐受力下降的主要决定因素；在HFpEF患者中，外侧e 波和血红蛋白水平是6MWT表现不好的独立预测因子18。收稿日期：2022.04.27基金项目：国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究专项（2016YFC1300202）第1作者：彭媛，Email：vicky_；通信作者：王艳，Email： 152DOI:10.16038/j.1000-6710.2023.02.011中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.2与HFrEF患者相比，HFpEF患者保留了血管功能，在大鼠实验中也保留了肌肉氧化功能19，但HFpEF大鼠提取氧的能力明显低于HFrEF大鼠20，而Haykowsky等认为通过运动训练可以改善这一现象21。有针对HFrEF 和 HFpEF 患者病理生理机制的研究发现，HFrEF中收缩性受损可以追溯到单个肌细胞的收缩功能降低，但在HFpEF中保留的收缩功能几乎与肌细胞水平也保持一致22。1.2 心储备功能不足对射血分数降低的的心衰患者运心储备功能不足对射血分数降低的的心衰患者运动耐受力影响动耐受力影响早期Didion等发现，心输出量减少和小动脉血管控制功能障碍会导致外周血管功能障碍，从而造成HFrEF患者运动耐受力下降23。也有大鼠实验研究结果显示，心功能下降与HFrEF大鼠运动耐受力下降直接相关，可能是由于肌肉氧化灌注不足和弥散的氧气减少24。HFrEF患者运动不耐受的症状伴随静息和收缩时相当大比例的毛细血管功能受损、毛细血管稀疏和红细胞通量缺失、一氧化氮生物利用度降低、微血管氧压降低和肌肉脱氧升高，导致氧灌注和摄氧量不匹配20。另外，房室传导延迟会导致伴有心室内传导障碍的HFrEF患者运动能力下降25。1.3 心储备功能不足对射血分数保留的心衰患者运动心储备功能不足对射血分数保留的心衰患者运动耐受力的影响耐受力的影响HFpEF 患者由于左室舒张功能异常，无法通过Frank-Starling机制增加每搏输出量，从而导致运动不耐受26。进行最大强度运动时，HFpEF患者的动静脉血氧含量差较健康组并无明显变化，但比较达到VO2peak后的值，HFpEF患者的动静脉血氧含量差更高，这可能是由于心输出量受限导致骨骼肌灌注不足产生的机体代偿27。根据VO2peak的评估，变时性功能不全与HFpEF患者运动不耐受密切相关28，但变时性功能不全到底是导致HFpEF患者运动不耐受的原因，还是只是HFpEF患者的伴随症状尚存争议29。Ambarish等研究也得出相似的结论，HFpEF患者较健康组VO2peak显著下降，并伴随显著的变时反应储备（静息心率到峰值心率的变化）不足，其次是肺毛细血管楔压过度增加，同时也伴有明显的动静脉血氧含量差和每搏输出量储备不足17。目前，HFpEF患者的运动受限和左房舒张末容积的关系并不明显30。1.4 小结小结HFrEF患者表现为心室收缩功能受损，而HFpEF患者表现为心室舒张功能受损，二者形成对比。现有研究中，在HFrEF治疗方面取得的进展较多，但在HFpEF 中则有待进一步深入探讨。后续研究可在探讨HFrEF和HFpEF运动耐受力差异的同时，也着力于对HFpEF多样的病因进行比较，以开发更具针对性的治疗方法。2 肺储备功能不足及吸气肌无力对心衰患者运动耐受力的影响2.1 心衰患者肺储备功能不足的表现及机制心衰患者肺储备功能不足的表现及机制肺储备功能异常是心衰患者运动性呼吸困难和运动不耐受的核心31，主要表现为肺泡扩散氧的能力降低、肺血管功能障碍，导致右心室负荷增加从而影响VO2peak32。随着心衰的发展，一些肺部异常可能会变得明显，如生理死腔增加、轻度通气与灌注不匹配、支气管传导和充血增加、肺弥散能力受损以及肺动脉高压，由此带来的支气管血管充血、通气效率低下、肌肉呼吸功率增加、吸气肌无力、肺气体交换受损等异常表现，都是心衰患者运动不耐受的主要决定因素31。此外，呼吸负荷的改变（如较低的吸气胸内负压和较高的呼气胸内压）可能会降低心衰患者的每搏输出量，进一步影响 VO2peak33。在运动过程中由于吸气肌肌力不足，/组传入神经的过度激活会导致心衰患者过度通气反应，表现出呼吸频率增加31。对于肺动脉高压的心衰患者，潮气末二氧化碳分压和血氧饱和度均高于一般心衰患者，而分钟通气量/二氧化碳排出量斜率（minuteventilation/carbondioxideoutputslope，VE/VCO2slope）却低于一般心衰患者34，也就是通气效率较低。2.2 肺储备功能不足对射血分数降低的心衰患者运动肺储备功能不足对射血分数降低的心衰患者运动耐受力的影响耐受力的影响肺弥散能力用肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLco）表示，由肺泡毛细血管膜的电导和肺毛细血管血容量组成。不同的心衰患者在静息和运动时表现出的肺弥散能力是不同的31。有研究表明，HFrEF患者静息和运动中的DLco 变化均低于健康组，表明肺泡毛细血管募集减少35。在HFrEF患者中，伴随肺动脉高压的心衰患者平均肺动脉压与心输出量的比值高于不伴随肺动脉高压的患者；肺动脉高压可能通过右心室后负荷的显著增加进一步导致心衰患者的运动不耐受31。呼气负荷过大（更大的呼吸胸内正压）会导致HFrEF患者在中等强度运动期间每搏输出量增加；因此，管理胸内压（较低的吸气胸内负压和较高的呼气胸内压）可改善HFrEF患者的每搏输出量36，从而提升患者的运动耐受力。2.3 肺储备功能不足对射血分数保留的心衰患者运动肺储备功能不足对射血分数保留的心衰患者运动耐受力的影响耐受力的影响2014年，Andrea等在研究中发现，94%的HFpEF患者存在至少一项肺功能指标异常，其中肺活量异常占 153中国运动医学杂志2023年2月第42卷第2期 Chin J Sports Med，Feb.2023，Vol.42，No.259%，弥散能力异常占 83%，动脉低氧血症占 62%37。2016年，Olson等研究发现，HFpEF患者静息和运动时的 DLco 也都显著低于健康组；但进行心肺运动试验时，当功率从静息递增到20W时，HFpEF患者的肺毛细血管血容量（capillary blood volume，VC）高于健康组（呼吸频率加快和增加的通气驱动导致的高通气量）；当功率从20W递增到峰值时，HFpEF患者的VC则不再升高（募集更高VC的能力迅速饱和）38。另外，呼吸困难是HFpEF患者在日常活动中最常出现的症状，也是造成运动耐受力降低的关键症状31。2.4 吸气肌无力对心衰患者运动耐受力的影响和机制吸气肌无力对心衰患者运动耐受力的影响和机制吸气肌无力被定义为最大吸气压（maximal inspiratory pressure，MIP）小于预计值的 70%39。约 50%的心衰患者都出现了吸气肌无力，且导致预后不良39-41。有多项研究表明，心衰患者的吸气肌无力比下肢肌无力更严重41。吸气肌无力与肌肉元反射增加相关，这可能在心衰患者的运动状态中起关键作用42。再者，吸气肌肌力降低可能会增加心衰患者的肌肉化学反射和元反射敏感性，这也可能与功能能力降低和运动不耐受有关40。由于吸气肌无力和吸气阻力降低，心衰患者表现出呼气时间较短和吸气时间较长的适应不良型呼吸模式43。且根据纽约心脏协会（New YorkHeart Association，NYHA）心功能分级，不同级别的最大吸气力不同，表现为级最高级最低44。增强吸气肌肌力可调节化学反射和元反射，也能改善呼吸系统和全身状况（如疲劳、功能能力或生活质量）43。有针对 HFrEF 的研究表明，MIP 与 VO2peak呈正相关，是 HFrEF 的独立预测因子45。对于 HFpEF 患者，MIP 与其 6MWT 呈正相关46。然而，Patri