免疫联合靶向治疗巨块型肝细胞癌1例报道_谢治国.pdf

卫生技术与方法136免疫联合靶向治疗巨块型肝细胞癌1例报道谢治国1 刘文斌2 姚历经3 陈 浩2 蒋立柱1 马金良2 荚卫东2【中图分类号】R735.7【文献标识码】【文章编号】2097-0196（2023）01-0136-03【摘 要】目的：探讨晚期肝癌患者应用免疫联合靶向治疗的有效性及安全性。方法：回顾分析经介入治疗无效后运用免疫联合靶向治疗的患者1例，男性，42岁。初诊、介入治疗及免疫联合靶向治疗后客观影像学证据及甲胎蛋白水平等。结果：临床疗效。患者肿瘤明显缩小、分期显著下降、生存期延长，再次复发后经过放疗及调整靶免方案后患者病情处于稳定状态。安全性。患者用药期间未出现明显的药物副作用级不良事件。结论：免疫联合靶向治疗对部分晚期肝癌患者有效，能显著减小肿瘤大小，使部分患者再次获得外科手术机会或能显著延长晚期肝癌患者生存期，为晚期肝癌患者的综合治疗开启全新篇章。【关键词】原发性肝癌卡瑞利珠单抗阿帕替尼doi：10.20072/ki.issn2097-0196.2023.01.047原发性肝癌（PrimaryLiverCancer，PLC）有着高发病率、高死亡率的特征。肝细胞癌（HCC）是PLC病理学分型中最常见的类型，约占PLC患者总数的75.0%90.0%1。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成靶向药物（AATDs）在进展期PLC中取得了良好的疗效，PLC缓解率达30%以上，进而帮助部分患者稳定病情或是重新获得根治性手术的机会2。现汇报我院肝脏外科收治的1例进展期HCC患者资料，该患者应用ICIs联合AATDs成功转化降期治疗后生存期显著延长。1 病例资料患者42岁，男性，职业：农民，于2014年体检时发现肝功能异常（碱性磷酸酶（ALP）385U/L、谷丙转氨酶（ALT）267U/L、谷草转氨酶（AST）157U/L），乙肝表面抗原阳性（250IU/mL），乙肝病毒核酸检测（PCR）3.81E+4IU/mL。在当地县医院就诊考虑诊断：肝功能不全、乙型病毒性肝炎，后收住感染科予保肝、抗病毒等对症处理，肝功能好转后出院。患者出院后一直服用恩替卡韦，出院后未定期随访复查。患者2020年11月18日因“食欲下降”到当地医院就诊，完善相关检查，结果提示肝功能：碱性磷酸酶（ALP）135U/L、谷丙转氨酶（ALT）67U/L、谷草转氨酶（AST）57U/L；B超提示：肝弥漫性病变、腹水、肝内占位；上腹部CT平扫检查提示：肝占位性病变。当地医院保肝治疗3天。2020年11月21日转我院进一步治疗，25日患者被收住我科。来我科后进一步完善肿瘤指标：甲胎蛋白（AFP）:464.8ng/mL；2020年11月25日我院上腹部CT平扫+增强提示：肝右叶占位伴右叶部分灌注减低，考虑原发性肝癌；肝硬化、门静脉高压症伴侧支循环形成，脾肿大，腹水；肝右叶钙化灶；两肺上叶及右肺中叶结节，右肺中叶钙化灶（见图1）。初步诊断：PLC（BCLC-C期）、乙肝后肝硬化、肝功能不全（ChildB级）、门静脉高压症、脾肿大、腹水、肺结节。注：AC分别是患者上腹部增强CT三个时期（平扫期、动脉期、静脉期）显示：肝左右交接区见巨大团块状影，边界尚清，大小约为87 mm*76 mm，病灶内部密度不均，表现为“快进快出”现象；肝右近肝边缘结节状影，边界尚清，大小约为18 mm*10 mm图1 患者首次上腹部增强CT表现2 治疗经过2.1第一阶段治疗患者于2020年12月1日于“中国科学技术大学附属第一医院肝脏外科”行肝动脉灌注化疗术（HAIC，以奥沙利铂为基础的FOXFOL4药物方案），出院后到当地医院行降腹水治疗，无明显效果。患者行HAIC术后20天来我院复查，AFP：550.2ng/mL。本拟转化后争取外科手术切除，但综合患者肝硬化程度、腹水情况，考虑即使行HAIC转化成功后行外科切除机会极小，因此建议行经皮肝动脉栓塞化疗术（TACE）治疗，后续不拟行外科切除手术。遂于2020年12月29日行TACE治疗（方案：含4mg雷替曲塞的微球）。TACE术后第26天（2021年1月24日）来我 作者单位：1.皖南医学院研究生院普通外科学 安徽芜湖 241100 2.中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）安徽合肥 230001 3.黄山市富溪乡卫生院 安徽黄山 242700基金项目：2019年度安徽省重点研究和开发项目计划（编号：201904a07020096）2022-11-15收稿，2022-12-29修回卫生技术与方法137安徽医专学报 2023 年 22 卷第 1 期科门诊复查，显示：AFP:909.4ng/mL。2021年1月25日上腹部增强CT示（见图2）：肝右叶多发占位，考虑PLC伴肝内转移及门静脉左支受压变窄，与2020年11月25日老片比较，病灶增大；肝右叶钙化灶，肝硬化、脾大、少量腹水、门静脉高压；胆囊炎，胆囊窝少量积液；副脾。注：AC分别是患者2021年1月25日来我院复查时行上腹部增强CT三个时期（平扫期、动脉期、静脉期）提示：肝右叶见巨大团块状稍低密度影，大小约108 mm*86 mm，边界尚清，密度不均，可见假包膜；门静脉左支受压变窄；肝右叶另见多发团片状稍低密度影，边界欠清，大者长径约44 mm，增强后成渐进性环形强化，造周见大片强化减低区。（注：病灶较前有增大，提示前两次治疗无效）图2 患者HACE+TACE术后复查时上腹部增强CT表现2.2 第二阶段治疗 经患者知情同意后，于2021年2月4日 开 始 使 用ICIs联 合AATDs治 疗：卡 瑞利珠单抗（200mg/3周），甲磺酸阿帕替尼片（250mg/d），每3周为1个治疗周期。用药后1个多月（2021年3月19日）复查肝脏磁共振见图3。用药后8个多月（2021年10月15日）复查肝脏磁共振见图4。患者从2021年2月4日-2021年11月16日一共进行了14次免疫加靶向治疗，影像学改变及肿瘤指标变化情况表明患者肿瘤明显减小，肿瘤内部坏死明显，肿瘤指标趋近正常，见图5、图6。注：AC是患者于2021年3月19日利辛县人民医院上腹部增强MR动脉期及静脉期显示：患者经ICIs联合AATDs治疗后，肿瘤大小明显减小（约为44 mm*38 mm），肿瘤进展得到明显控制图3 患者行ICIs联合AATDs治疗后1个月复查增强MR表现注：AC是患者于2021年10月15日利辛县人民医院上腹部增强MR动脉期及静脉期显示：对比2021年7月23日MR示肿瘤大小较前变化不明显（约为19 mm*16 mm）图4 患者行ICIs联合AATDs治疗后8个多月复查增强MR表现注：患者接受卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼治疗后，AFP明显下降并趋于稳定图5 患者治疗前后AFP的动态变化注：患者接受卡瑞丽珠单抗+阿帕替尼治疗后，肝功能一直趋于稳定图6 患者治疗前后肝功能的动态变化2.3第三阶段治疗患者于2022年6月28日来我院门诊复查，AFP:107.82ng/mL，并结合影像学检查（见图7），提示患者存在复发可能，与患者积极沟通后，收住我院放疗科。经全院多学科会诊讨论认为，患者虽存在外科切除指征，鉴于第一次治疗前后肝硬化及肝功能表现，术后肝功能衰竭风险较大。再次沟通后患者要求行放疗，遂于2022年7月5日行精准放疗（处方剂量：95%PTV50Gy，95%PGTV60Gy/10f）。因考虑患者有肿瘤复发情况，随即将原靶免方案（卡瑞利珠单抗（200mg/3周）+甲磺酸阿帕替尼片（250mg/d）更换为替雷利珠单抗（200mg/3周）+甲磺酸阿帕替尼片（250mg/d），完成治疗后出院。放疗+靶免治疗术后1个月在当地医院复查，AFP:6.48ng/mL，较之前明显下降，考虑治疗有效。注：患者于2022年6月28日行肝脏增强MR，可见原病灶左侧边缘处局灶有强化，结合甲胎蛋白升高情况，考虑患者局灶复发图7 肝脏增强MR3 讨 论PLC早期大多无明显临床表现，致使PLC早期诊断相对困难，多达39%53.6%的HCC患者初次诊断时即为晚期阶段。根据伴有肝脏内多发播散或合并其他脏器转移等不同病程阶段，终末期HCC患者的半数生存期仅分别为5.7、3.9或3.0个月，1年生存率仅为12.0%38.3%3。近年来ICIs联合AATDs已逐步成为晚期HCC治疗的首选治疗方案，大中心及多中心期临床试验正在开展4。ICIs或AATDs单药使用的客观反应率（ORR）卫生技术与方法138为9.2%24.1%，当 靶 向PD-1/PD-L1为 代 表 的ICIs与以靶向抑制血管内皮生长因子（VEGF）为代表的抗血管生成联合疗法治疗中晚期不可切除HCC时的ORR值达到33.2%46.0%5。抗血管生成药可以激活免疫系统并促进肿瘤内部血管结构正常化，提高相关免疫效应细胞对肿瘤的浸润。如AATDs通过抑制VEGF介导的树突状细胞成熟障碍，可以促进T细胞对肿瘤抗原的免疫应答；通过下调髓源性抑制细胞与Treg细胞活性，又可以促进肿瘤微环境从免疫抑制向免疫许可的方向转化；而ICIs对于免疫效应细胞的刺激，可以提高肿瘤微环境中IFN-的浓度从而促进肿瘤部位血管的正常化，最终形成一个正向循环。相较于传统的HAIC、TACE等方案，靶免联合治疗有着无创、用药便利、副作用小的优势，即使有了副作用也可通过停药及对症治疗来处理。靶免联合治疗适用医院范围广，可减轻大医院床位压力，也进一步降低了患者除治疗外所必需的生活费用。特别是其较高的ORR有望帮助更多晚期PLC患者稳定病情或获得外科干预机会，进而提升晚期肝癌患者的诊疗效果及延长肝癌患者的整体生存期4。在2018版的CSCO肝癌诊疗指南中推荐以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案HAIC治疗作为晚期PLC的一线治疗，晚期PL使用HAIC具有较高的安全性以及有效性。本例患者HAIC与TACE治疗无效可能与肿瘤本身的异质性、肿瘤多种血供、肿瘤体积过大压迫血管等多种因素有关6。改用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，患者获得了显著疗效，影像学提示肿瘤大小明显缩小肿瘤组织坏死，相关肿瘤指标也明显下降，治疗中因存在脾功能亢进导致血小板水平较低，增加靶免治疗的风险，给予相关生血小板药物予以对症处理效果不佳，后于2021年12月在我院行脾介入栓塞手术，脾功能亢进明显缓解。患者在靶免治疗过程中病情一直处于稳定状态，直到2022年6月再次复查时结合相关影像学及肿瘤指标考虑患者有复发表现，综合考虑患者肿瘤位置不佳及肝硬化等因素致手术风险较高，经沟通后家属要求采取放射治疗，放疗后AFP恢复正常。目前患者更换靶免药物后处于稳定状态并维持现有治疗。总之，随着精准放疗在肿瘤治疗中推广及PLC放疗经验的逐步积累，病毒相关肿瘤对放疗较为敏感，因此HBV或HCV相关的PLC放疗取得了明显的效果，放疗已成为PLC综合治疗中一种重要的手段。参考文献1 Llovet J M,Kelley R K,Villanueva A,et al.Hepatocellular carcinomaJ.Nat Rev Dis Primers,2021,7(1):6.2 崔超,胡丙洋,万涛,等.肝胆肿瘤术后难治性复发患者的精准医学临床实践J.中华肝胆外科杂志,2019(4):241-245.3 Yen Y H,Cheng Y F,Wang J H,et al.Real world clinical practice in treating advanced hepatocellular carcinoma:When East meets WestJ.PLoS One,2020,15(3):230005.4 中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会,中国抗癌协会肝癌专业委员会,北京医学会外科学分会肝脏学组,等.基于免疫联合靶向方案的晚期肝细胞癌转化治疗中国专家共识(2021版)J.中华肝胆外科杂志,2021(4):241-251.5 Finn R S,Qin S,Ikeda M,et al.Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresec